脓毒症对脑的长期影响

邓松筠  胡成欢   翻译    张丽娜   校对

摘要

        脓毒症是由严重感染导致的潜在致命的全身炎症反应。其中,由于机体尝试消除病原体导致的系统性、全身性的炎症反应可导致血脑屏障通透性增加。这些变化在血脑屏障可能导致脓毒症相关症状，脓毒症相性脑病（SAE）,其表现为意识模糊并伴有认知功能尤其是记忆功能快速下降,或昏迷。SAE曾被认为完全可逆,但研究表明SAE可能导致永久性认知障碍和神经功能障碍,即使在患者康复后也是如此。脓毒症可能作为一个主要的炎性打击,并有可能提高大脑患神经退行性疾病的可能,认知能力进一步恶化,并增加在以后的生活中患痴呆症的风险。由于对脓毒症的长期神经认知和功能后果尚未完全了解，因此对脓毒症中存活的人进行神经保护干预和后续护理的关键时机可能会丧失。

引言

        脓毒症,也称为内毒素血症或血液中毒,被定义为全身炎症状态和同时发生的疑似或确诊感染。脓毒症是一种严重的临床综合症,其中全身范围的炎症反应是在最初尝试消除病原体之后。在美国,脓毒症的患病率是每1000人中有3人; 超过一半的患者需要在ICU接受治疗, 尽管在过去的二十年中短期存活率有所增加,绝大多数患者在脓毒症后5年内死亡。脓毒症及其并发症是ICU患者死亡的主要原因,占死亡人数的10-50％。脓毒症的一个主要并发症是脓毒症相关的脑病,其表现为认知功能的快速下降,尤其是记忆。SAE通常表现为意识混乱或昏迷,据报道多达70％的脓毒症患者有SAE.脓毒症幸存的人,特别是那些患有SAE的人,需要特别注意,因为有证据表明其中许多人从未完全康复过。不幸的是,这些患者在急性期治疗成功不被关注,因为它们没有由ICU医生随访,并且也没有咨询神经科医生。SAE是一个特别及时的话题,因为关于脓毒症幸存者临床结果的新发现,已将感染性疾病和全身性炎症确定为谵妄、认知障碍和神经退行性疾病的危险因素。

        由于SAE的长期认知和脑部后果尚未得到充分了解,因此可能会失去神经保护干预的关键机会以及对脓毒症中幸存者的护理支持。如果对患有脓毒症的患者进行干预和治疗,脓毒症导致的社会和个人高昂的医疗成本可能会明显降低。此外,在脓毒症中幸存者的长期神经认知障碍和脑功能障碍的证据应该在神经学界得到更多的关注。这个个人观点符合我们认为迫切需要结合已知的SAE的发病机制、ICU关于脓毒症患者的纵向发现以及痴呆研究的进展。我们概述了可能成为脓毒症和SAE幸存者的脑损伤、神经元损伤、死亡以及长期认知障碍的最佳机制。我们还回顾了脓毒症存活的人的脑损伤和长期认知障碍的证据。在此过程中,我们有以下目标：在疾病的急性期促进神经保护干预的发现; 鼓励临床医生更密切地监测脓毒症幸存者的康复情况; 并要求研究人员调查脓毒症与神经退行性疾病的后续发展之间的可能联系。

SAE中神经元损伤的机制 

        脓毒症引起的强烈和持续的全身高动力循环,这也引起与SAE有关的脑血流变化。尽管脓毒症中脑血流量和氧合作用减少,但SAE临床前模型中,它们似乎没有下降到足以威胁神经元活力或导致脑电图(EEG)变化的程度。这个假设是合理的,因为脑血流需要下降33％以上才能导致缺陷性去极化, 45％以上才能导致EEG的变化可检测到。然而,即使脑血流量足以确保神经元的完整性,当需要更高的能量需求时,轻微的减少仍可能导致SAE,如认知处理的情况。

        在SAE期间 ,实验已经示出血脑屏障和脑功能障碍,并且持续到脓毒症症状消失。全身性的和脑源性炎症介质导致血脑屏障损伤,并有助于炎性细胞和有毒介质的流入 (图)。除了其他影响之外,内皮本身的完整性受到损害。几个先天免疫组分,其包括补体和促炎细胞因子可以达到较深的大脑区域,甚至通过特定载体积极地穿过血脑屏障。从SAE小鼠模型的证据表明, TNF受体1,C5a和细胞因子,如IL-6,IL-1β 和TNFα在血脑屏障中的透过是SAE及脑水肿的重要发病机制。

        在细菌LPS和盲肠结扎穿孔的临床前模型中已经报道了SAE诱导的神经变性,其中脑容量的减少很快变得明显。特别地,海马和皮质体积下降, 广泛皮层区域(额叶,顶叶,颞)的葡萄糖摄取减少。各种动物模型中海马和皮质的损害与长期功能受损和学习记忆能力降低有关。有几个因素与神经元死亡相关,但快速生产的细胞因子和趋化因子(如CXCL1/KC,CXCL9/MIG,CCL2/MIP1,和CCL3/MIP1α)可能是神经毒性的关键。SAE早期, 由于血脑屏障受损,这些因素可能从外周血液蔓延到脑组织。在疾病的后期阶段,这些细胞因子和趋化因子可以通过活化的小胶质细胞产生,这一现象也在人类中也有报道。

        通过自身持续的小胶质细胞活化可能增加患上神经退行性疾病的风险,如阿尔茨海默病。β淀粉样蛋白清除减少被认为是一个重要的发病机制。炎性小胶质细胞活化不仅损害β淀粉样蛋白的清除,也损害突触生理重塑。这些机制,无论是单独作用还是一起作用,都可能导致认知能力下降,但迄今为止都没有针对性的药理学靶点。

        SAE的另一个重要方面是诱导产生一氧化氮合成酶的诱导型同种型。这些酶的活性持续数天,导致一氧化氮介导的细胞死亡和组织损伤。已经检测到由脓毒症产生的一氧化氮合酶不仅在外周组织,而且在神经元和神经胶质细胞。免疫激活的一氧化氮通过几种不同的机制对大脑产生有害影响,神经元对持续暴露非常敏感。与一氧化氮对大脑有害影响有关的机制包括蛋白质亚硝基化,长期势差受损和线粒体呼吸抑制,所有这些都会导致神经细胞的病理过程和细胞凋亡的增加。重要的是,持续一氧化氮介导的变化已经在突触水平被观察到,并与受损的学习和记忆相关。在一些SAE的临床前模型中,通过1-亚氨基乙基赖氨酸抑制一氧化氮产生,可防止记忆功能障碍,这进一步强化了一氧化氮可能是脑损伤的常见且重要的下游效应物的假设。

        一氧化氮作用还可能包括刺激兴奋性毒性,因为应用急性低剂量的NMDA受体拮抗剂MK-801可防止CLP大鼠模型中的记忆缺陷。其它来防止兴奋性毒性的策略已在此模型中验证,其中包括鸟苷治疗,富含氢的盐水,和生长素释放肽进。所有的处理中,氧化应激的减少与改善的认知和记忆相关联。此外,还发现了新的目标; Chavan及其同事已将HMGB1鉴定为SAE诱发的认知障碍的新型介质。

        在脓毒症患者中,根除入侵的病原体可能并非完全可能,或者该组可能更容易机会感染,这很可能是因为脓毒症和T细胞衰竭引起的免疫抑制。因此,在SAE中,脑内的潜伏病毒,如巨细胞病毒或单纯疱疹病毒,可能会重新激活,这可能直接或间接地影响大脑健康。这些观点和见解需要验证,并应通过实验解决。SAE患者在用脑特异性神经保护治疗的临床试验前需要更多的转化医学数据。

神经认知功能和痴呆的分析

        迄今为止,仅在少数报道的研究中检查了脓毒症对人类的长期影响,所有这些研究都强调了SAE与随后的认知衰退和可能的神经退行性疾病之间的联系。轻度至中度神经认知缺陷始终存在于脓毒症中存活的一部分人中; 这些缺陷在住院后持续多年,并且似乎是新获得的( 即 ,在脓毒症发作前它们在患者中不明显)。对脓毒症存活患者的神经认知功能的研究是一个不断发展的研究领域,因为脓毒症患者是异质性群体,持续性缺陷是复杂的。

        一项分析涉及全球认知功能的研究中,随访了一大群老年人,他们在严重脓毒症(n=623,平均年龄：76 .9 [SD 8.8]年)中幸存下来,并参加了美国健康与退休研究。从疾病中恢复后约3年,罹患脓毒症的患者中有17％出现了新的中度至重度认知功能障碍。这项研究的优势在于与脓毒症前收集的数据的直接比较,结果显示脓毒症后3年内认知功能下降了10％。在这项研究中,患有脓毒症的患者发生认知障碍的可能性是普通医院病房中没有脓毒症的患者的三倍。尽管有这一发现,研究人员发现严重脓毒症与轻度认知障碍诊断的普遍性之间没有相关性。缺乏相关性可能部分是因为第三方对患者的认知能力进行评估 (Iwashyna TJ,密歇根大学,个人通信,脓毒症前14.4％ 和脓毒症后28.9％) 。值得注意的是,脓毒症存活后不仅出现了新的神经认知缺陷; 还报告了与日常生活活动直接相关的新损害,例如患者的自理能力和财务管理能力.脓毒症的负面效应的进一步证据来自 Semmler 和同事的一项研究,该研究回顾纳入入住ICU后6至24个月的脓毒症幸存者 (N=25, 平均年龄55.64 [SD 1.9 岁)。本研究采用的神经心理测验以确定具体的认知缺陷。弥漫性认知障碍是在在工作记忆,注意力,任务切换(与海马和 海马旁很大程度上有关 ),语言学习和记忆(与额叶和顶叶皮层连接相关联) 和语音语言流畅性(主要与前额皮质相关)。与患者自身的病前能力的估计相比,在大多数的参数变化的程度为 -1.5SD。该结果与大多数轻度认知障碍的定义相同。脓毒症队列与一般ICU患者之间没有显着差异,但这可能是由于混淆因素,如全身ICU患者组中全身感染(不是脓毒症)和脑膜炎的存在。

        然而,并非所有从SAE中获得的缺陷会持续存在。Gunther和同事的一项对危重病人的随访(N=47,平均58岁[范围48-65])小规模研究发现,其中大部分患者出现脓毒症(N=27; 57％), 在ICU住院后3个月后,存活脓毒症患者有更糟的执行功能(-0.5 SD)。然而,这种功能障碍在他们入住ICU后12个月就恢复了。

        10年流行病学心血管健康研究(n=5888,研究开始时平均年龄72.8 [SD 5.6])的子集分析测量了严重脓毒症存活患者的(MMSE) 评分(n=399),因感染无脓毒症(n=1932)而入院的患者和肺炎患者(n=639)。所有三组患者在患病后都有相似的全球认知障碍变化, 并且在患病后 5-10年内患痴呆症的可能性也是两倍,但严重脓毒症患痴呆症的风险最高(风险比[HRs]) [95％CI]:严重脓毒症2.28 [1.38-3.77],肺炎2 · 24[1.62-3.11]和感染1.98 [1.61-2.43])。一些因素,如病前认知能力和65岁或以上年龄,似乎在这些群体中充当认知障碍的中介。

        北曼哈顿流行病学研究(NOMAS)报道了进一步证据表明,单纯感染可能导致认知能力下降。这一大型队列(n=1625,平均年龄68 [SD 10]年)用MMSE和改良电话访谈(TICS-m)评估认知状态,用于评估暴露于常见病原体的复合血清学检测结果与认知能力下降。研究人员发现,高传染性负担指数与患者MMSE评分为30分或更低的可能性增加相关(这可能表明存在痴呆; MMSE评分为30分中的27分被认为是健康的)。即使在针对人口统计学和血管危险因素(包括 APOE 基因型) 调整结果后,用TICS-m评分测量的认知障碍也是如此。然而,在恢复后的8年随访期间,NOMAS调查未发现传染性负担与认知能力下降的关联。

        值得注意的是,在综合ICU人群的长期认知研究中,研究人员已经发现,在危重病后的几年中,一些患者,但不是所有患者都存在认知障碍。持久性损害似乎取决于年龄,谵妄的持续时间和发病前的认知功能,而不是合并症,病情严重程度,镇静剂的使用,或任何特定的镇痛药。此外,精神疾病,如创伤后压力,焦虑和抑郁症,通常发生在ICU住院的人中,可能独立地导致随后的认知能力下降。因此,进一步研究需要完成,以确定所依据的长期损害,并发展成老年痴呆症患者的发展在ICU逗留后主要危险因素。

        在神经认知评估结果的拓展中,两项长期研究共同研究了脓毒症后的影像学和神经生理学参数。这是迄今为止这样做的唯一的研究。脓毒症的急性阶段的证据尽管表现出广泛和多样化的异常,包括缺血性中风和白质脑病,脑血流减少,微循环障碍,内皮损伤和功能障碍和继发性脑损伤。每个研究报告ICU病人的MRI表现和神经生理学检查。在 Semmler 和同事们的研究中, 脓毒症或严重脓毒症与一般重大疾病相比,6-24个月后左侧海马萎缩更严重。与 Semmler 研究结果相反 ,Gungher和同事的研究发现,在一所大学医院的ICU内,3个月内随访报道无脓毒症相关联的结构性变化,但是脑容量整体下降。这些病人没有12 个月随访扫描。12个月的认知评估与脓毒症患者的3个月脑容量无关。大脑可塑性,研究方法的差异以及不同的评估时间可能是导致一些差异的原因。虽然第一项研究在出院时和ICU住院后3个月使用自动分析,但第二项研究在ICU后6至24个月的任何一个时间点手动分析扫描。与认知功能相比,脑电图似乎是急性脓毒症期的表现,并且在康复后正常。相反, Semmler 研究中的脑电图分析显示,弥漫性慢波频率意味着患者从脓毒症中恢复后长达2年的全球认知功能障碍(高θ波和δ波活动)。

        正如预期的那样,这些发现并未显示脓毒症急性期的全部脑部变化。其中一个原因是患有最严重脑损伤的患者的死亡率高, 71 例患者随访失败,以及实际的脑损伤改善。在整个恢复期内是否持续或改变大脑异常尚不清楚,需要进一步调查。新的成像方法,包括高分辨率体积MRI或扩散加权MRI,可以揭示更微妙的结构变化,功能容量可以通过fMRI测量。匹兹堡化合物B PET成像可以验证 β-淀粉样蛋白积聚的异常。最后,用放射性同位素例如11C-PK11195标记的配体可以实现小胶质细胞激活的PET成像。

        脓毒症和感染性负担不仅可能导致病人的认知能力恶化 ,也可能增加他们在以后的生活患痴呆症的风险(图)。这一假设的证据来自于Guerra及其同事的调查, 他们回顾性地研究了ICU幸存的5％随机抽样的医疗保险受益人(n=25368,平均年龄76.6 [SD 6.8])。在这项调查中,ICU住院期间患者的轻度和严重全身性炎症事件独立预测了他们离开ICU后3年内患痴呆症的风险,即使在调整了人口统计学因素和已知的痴呆风险因素后,例如年龄65岁或更老,以及中风或抑郁史。调整后的感染HR(95％CI)为1.25(1.17-1.35); 用于诊断严重脓毒症的调整HR在1.40(1.72-2.46) 时甚至更高。在ICU住院后患有痴呆症的严重脓毒症患者比例为21.7％。全身炎症和老年痴呆症之间的联系支持,特别是与阿尔茨海默病,也被临床和实验研究提供。这些研究表明,在全身性炎症后,阿尔茨海默病的小鼠模型 (使用脂多糖与磷酸盐缓冲盐水注射)显示病情加重,和并且阿尔茨海默病患者的认知能力下降。

结论和未来方向

        在脓毒症中存活的相当大比例的人患有长期认知缺陷,并且似乎患痴呆症的风险增加。SAE的初始过程,诸如脑血流减少,血脑屏障损伤,神经元功能障碍和死亡,持续小胶质细胞激活,微循环的损害,和内皮损伤和功能障碍,也可能导致永久性脑损伤。关于SAE的一些关键问题需要解决,包括：为什么在脓毒症发作前没有任何认知功能障碍的患者会发生认知和功能障碍?哪些因素超越年龄和发病前的认知能力决定从他们的脓毒症恢复后的认知能力的未来走势？现在,研究人员有责任了解脓毒症中存活的患者继续出现神经认知障碍和脑损伤的原因,并进一步研究与神经退行性疾病的可能联系。替代类型的神经影像学研究和流行病学调查可以帮助解决大脑中的异常发现是否在SAE发作之前的问题。此外,纵向成像研究可以追踪时间在脓毒症中幸存的人的康复过程,以澄清脑损伤的程度,模式和永久性。应探讨特定病原体的程度,给予的炎症反应治疗水平,住院时间,疾病严重程度,并发症,包括精神疾病负担,获得性体质虚弱,残疾或活动水平,以及脓毒症后的结果。

        因此,需要精心设计的长期研究,应寻求新的治疗目标,以保护大脑免受急性期免疫刺激引起的损害。针对脓毒症幸存者及其家人的治疗和康复措施的发展势在必行,尤其是因为脓毒症可能会大大增加后续神经变性和痴呆的风险。早期的身体康复(ICU动员)应该是一个目标。