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由于缺乏明确的药物作用靶点、部分患者化疗效果不佳，易于术后短期内复发，三阴性乳腺癌（TNBC）成为目前乳腺癌管理的难点和盲区，但在当前提倡精准医疗模式的大环境下，学者们怎会停止对TNBC靶点和有效治疗手段的寻找呢？在中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授看来，近年来有关TNBC新靶点的研究有两个突出亮点――免疫治疗和靶向雄激素受体（Androgen receptor, AR）的治疗，本届ASCO上关于乳腺癌AR的主题演讲就有三个，目前针对AR的乳腺癌临床试验也至少有8个，可以说AR在乳腺癌中的作用越来越得到关注。此外，会上HRD（同源重组DNA修复缺陷）、CD8+/FOXP3+ TILs和基因标签ROR和RespondR对于三阴乳腺癌的疗效预测价值以及其他治疗靶点的探索也给大家提供了很多信息。在采访中，刘强教授着重就其中雄激素受体的作用和价值进行了分析。此外，刘强教授团队有一篇与雌激素β受体表达有关的荟萃分析被本次大会收录，也请和我们一起来了解下研究及研究背后的故事吧。 从ENZA研究看雄激素受体之于三阴乳腺癌的意义 本次ASCO上有很多场讲座都围绕三阴乳腺癌展开了讨论，其中有三场都与雄激素受体（AR）在三阴性乳腺癌中的作用有关，其中ENZA研究非常值得一提，它是在2013年的TBCRC 011研究上的进一步深化。 2011年在J Clin Invest杂志上发表的一篇文章指出，根据基因的不同表达情况，TNBC可分为七大亚类。其中Luminal AR亚类，不表现为TNBC传统常见的基底样型，而是表达Luminal型上皮的细胞特征、并且AR阳性。这一亚类TNBC可能通过AR通路激活肿瘤生长，故AR有可能成为其治疗靶点。2013年Clin Cancer Research杂志上发表了TBCRC 011研究的结果。研究者使用比卡鲁胺治疗AR阳性的TNBC患者，不过该研究病例数较少，最后仅有26例进入有效性分析，5例患者获得部分缓解，有效率为19％。 在本届ASCO上公布的ENZA研究中，研究者使用了更强效的口服AR拮抗剂恩杂鲁胺―该药于2012年获得FDA批准，用于治疗去势抵抗的前列腺癌，疗效显着优于比卡鲁胺，两项关键试验显示，恩杂鲁胺与比卡鲁胺相比，能使去势抵抗的前列腺癌PFS延长3~4倍。ENZA研究的意向性治疗患者共有118例，75％为AR阳性（89例），其中有基线后评估的75例患者进入了最后的研究分析。结果显示，16周的临床获益率（CBR，包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定）为35％、24周的CBR为29％。2例患者获得完全缓解，5例患者获得部分缓解。尽管这个数值不高，但治疗有效的患者可维持长时间有效。整体上药物的副作用很小，最常见的3级以上的副作用为疲劳，发生率也仅为5％。 此外，在ENZA研究中，研究者还对相关生物标志物进行了检测和分析，发现一个雄激素驱动基因标签（PREDICT AR），携带这个标签的患者对治疗的反应较好。在接受恩杂鲁胺一线、二线治疗的患者中，该标签阳性患者的PFS为9.3个月，其预测价值优于AR的免疫组化。刘强教授认为这是很重要的实验结果，这项研究告诉我们对于AR阳性的TNBC，阻断AR通路可能是有效而安全的选择，而AR免疫组化不一定是区分其获益与否最合适的生物标志物。然而该标签还需进一步独立验证，而且AR免疫组化也没有统一的抗体和检测方法，导致三阴乳腺癌中AR阳性患者的比例在不同研究间差异过大（10％~75％），是这方面研究需要解决的问题。联想到去年的POEMS研究中卵巢抑制意外延长了TNBC患者的生存，TNBC可能对某些内分泌治疗手段有效，值得进一步研究。 雌激素受体β在内分泌治疗中的意义 刘强教授团队被本届ASCO收录的摘要是一项荟萃分析，分析ER-β高表达与患者生存预后的关系。 目前临床上经常检测的、也是内分泌治疗的主要靶标雌激素受体（ER），指的是ER-α。其实ER包括ER-α和ER-β两个亚型，而ER-β又可细分为ER-β1~ER-β5五个亚型。临床上主要根据ER-α来决定患者是否需要内分泌治疗。ER-β虽然也是雌激素受体，但其在乳腺癌发生发展和转归中的意义一直不明。这也是刘强教授进行该项研究的主要原因。这项分析纳入了15项研究，包括了3897例有ER-β1和1505例有ER-β2资料的乳腺癌患者。高表达ER-β1蛋白的患者5年总生存和无病生存均明显较高，而高表达ER-β2蛋白的患者5年无病生存亦明显较好。更重要的是，ER-β1的预后指导意义适用于ER-α阳性或阴性患者。换言之，只要ER-β高表达，无论ER-α是否阳性，患者的预后都比较好，这意味着，ER-β本身是乳腺癌预后较好的指标。但ER-β是否是内分泌治疗的靶标，由于目前没有前瞻性的对照研究，还不能定论。但至少对于接受三苯氧胺和芳香化酶抑制剂治疗的ER-α阳性患者，ER-β越高，患者的预后也越好。刘强教授表示，这样就不像有些研究所认为的，ER-β是一个“好”分子，抑制它可能会起到不好的作用――“目前我们没有发现这样的证据。” |
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