基于流行病学研究的
全新治疗策略
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一项有望预防阿尔茨海默病的基因疗法临床试验即将启动。 阿尔茨海默病是受遗传和环境等多种因素影响的复杂性疾病，自1906年AD被首次发现并命名以来已有百余年，其致病原因和发病机制仍未得到充分阐明。正因为如此，阿尔茨海默氏症已经成为一个价值数十亿美元的“赌局”，全球药企与患者在这场赌局中屡屡亏损。迄今为止，临床上针对AD的药物仅能缓解患者的部分症状，无法阻止疾病的进一步恶化。据统计，针对阿尔茨海默病的药物研发失败率高达99.6%。目前，淀粉样蛋白致病假说是阿尔茨海默病药物开发的主要前提，但基于此的临床试验均未获得成功。今年1月份，罗氏取消了两项针对一种旨在清除β淀粉样蛋白斑块的抗体的重大研究，这无疑是对该假说的又一记重击。 基于流行病学研究的 全新治疗策略 尽管阿尔茨海默病药物研发之路困难重重，科研工作者并未放弃努力。美国纽约市的一个科研团队称，他们将于5月初开展针对AD的一项全新的基因治疗临床试验。该策略基于25年前的一项研究发现。上世纪90年代，杜克大学的研究人员开始寻找附着在淀粉样斑块上的蛋白。在此过程中，他们发现了由APOE基因编码的蛋白apolipoprotein-e。APOE有3种等位基因：APOE2、APOE3和APOE4。通过对121名阿尔茨海默病患者进行基因测序，他们发现APOE4等位基因型在患者中极为常见。尽管该基因的功能尚未完全阐明（参与胆固醇和脂质的运输），但它能增加患病风险仍然是毋庸置疑的。后续的分子流行病学研究表明，APOE2等位基因非常罕见，具有一定的神经保护作用，即使携带该基因的一个拷贝也使个体患阿尔兹海默病的风险降低40%；APOE3是一种最常见的等位基因，即野生型，不影响患病风险；而APOE4等位基因则会显著增加阿尔兹海默病的患病风险，且具有等位基因剂量依赖性，即拥有一个拷贝的APOE4基因会使个体的患病风险加倍，拥有两个拷贝APOE4的个体患病风险高达平均水平的12倍。对于天生携带两个高风险等位基因拷贝的人来说，只要他们活得足够久，患AD几乎是必然的。而对于携带一个拷贝APOE4和一个低风险等位基因APOE2的人来说，他们的患病风险与普通人群没有显著差异，这表明保护性等位基因能够抵消风险等位基因的影响。 基于以上情况，这项由曼哈顿威尔康奈尔医疗中心Ronald Crystal领导的临床试验提出了新的治疗策略，向携带有致病等位基因型APOE4的患者大脑内注入大剂量的非致病等位基因APOE2。如果该疗法能够减缓阿尔茨海默病患者的疾病进程，将可能进一步找到预防阿尔茨海默病的方法。这不仅是对抗AD的新策略，也是一种全新的基因疗法。目前，大多数的基因疗法依靠病毒载体将治疗基因导入人体细胞，通过替换单一缺陷基因治疗血友病等罕见疾病。然而，常见疾病是多种致病基因共同作用的结果，基因治疗对此并非行之有效的手段。再生医学联盟称，目前尚未开展任何针对阿尔茨海默病患者的基因治疗临床试验。因此，宾夕法尼亚大学医学院教授Kiran Musunur认为，这项临床试验代表了一种新的基因疗法，其目的并不在于治愈，而在于“降低健康人群未来患病的风险”。 这一计划的独特之处在于避开了关于阿尔茨海默病真正病因的争论，而从基因角度考虑。Crystal介绍说，他的策略不依赖于对真正病因的全面了解，“阿尔茨海默病吸引我们的原因是它的遗传流行病学证据非常明显。”他说，“那么，我们是否能够让大脑充满APOE2？既然我们有条件去做这件事，为什么不呢？它能够绕开疾病机理的难题。” 从理论到临床 该基因疗法已在猴子和小鼠模型中进行，在接受治疗的小鼠大脑中，淀粉样蛋白聚集显著减少。目前，维尔康奈尔医疗中心正在寻找携带两个拷贝的高风险等位基因，且临床上已经出现记忆力衰退或已确诊为阿尔茨海默病的患者。Crystal说，大约一个月之后，数十亿携带APOE2等位基因的病毒将被注射到第一批志愿者的脊髓中。基于猴子的实验结果，他预计病毒载体能够将该保护性等位基因传送至患者大脑的每个细胞。“理论上是可行的，”Crystal补充道，“但是否在人体中起作用，又是另一回事了。” 目前，纽约的研究还处于初步阶段，Crystal说他的团队还需要确认病毒载体能够表达足够多的有功能的ApoE2蛋白。医生将会抽取患者的脊髓液，检测是否含有预期的两种混合蛋白——原有的APOE4以及相同或更高水平的APOE2。 当人们开始忘记名字，忘记车钥匙放在哪里的时候，他们的大脑早已经过了十几年的改变。这意味着这些参加临床试验的患者不能对疗效抱有太大的期望，对他们来说，可能为时已晚。 尽管如此，阿尔茨海默病药物发现基金会还是拿出300万美元经费支持Crystal的这项研究，为目前之最。“我们还不知道将来会发生什么，”基金会助理主任Nick McKeehan说，“但这是一块垫脚石。也许我们需要尽早对患者进行治疗。该研究为这类治疗开创了先河。” 这项研究最终希望，携带风险等位基因的中年人可以进行一次基因调整。即使这样只能稍微减缓大脑发生病变的速度，随着时间的推移也许能起到预防的作用。 “阿尔茨海默病是世界上最令人恐惧的疾病， 因为失去记忆是一件极其可怕的事情。与之相比，人们宁可得癌症或者心脏病。”遗传咨询师Susan Hahn说。她认为，如果没有合适的理由，人们最好不要进行APOE基因检测。“你必须为基因检测结果做好充足的准备，因为这是永久性的。你无法改变你的基因——而现在这项研究为此提供了可能性。”
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