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自 1906 年被人类发现并命名以来，在接下来漫长的 114 年中，阿尔茨海默病仿佛是人类取得巨大发展的医学领域中的一个“绝对死角”——目前为止，我们几乎没有取得任何进展，还没有人确切知道阿尔茨海默氏症的病因。
由于阿尔茨海默病病因不清，自 2000 年以来，仅美国联邦政府对其投入的总经费已达 111 亿美金，涉及 989 个机构的 34649 个项目。更有全球药企巨头数十亿美元投入，十多年努力的多个药物，均在 III 期临床惨遭失败。
那么，换种思路呢？我们干脆不基于阿茨海默成因开发药物，而是从基因入手。这正是 2019 年人类抗争阿茨海默中最值得的关注的一次试验——2019 年 6 月，我们将迎来全球首个阿茨海默基因疗法临床试验。
关键且神秘的“遗忘基因”
该基因疗法由纽约市的一个研究团队负责，临床试验将由康奈尔医学院的 Ronald Crystal 领导，针对的是被称为“遗忘基因”的 APOE。 图丨 Ronald Crystal（来源：康奈尔大学）
20 世纪 90 年代，杜克大学（Duke University）的研究人员开始寻找附着在淀粉样斑块上的蛋白质。也就是在那个时候，他们发现了 APOE。它有三种常见的类型，分别是 ApoE2、ApoE3 和 ApoE4。在后续的研究中，通过对 121 名阿尔茨海默氏症患者进行基因测序，研究人员确定了一个基因类型——ApoE4，这种类型在阿茨海默患者中极为常见。
每个人遗传的 APOE 基因有所不同，携带 ApoE2 基因的阿尔茨海默氏症患病风险会比较低，携带 ApoE3 基因的患病风险处于平均水平，而携带 APOE4 基因则会显著增加阿尔茨海默氏症患病几率。有一些幸运的人，其患阿尔茨海默氏症的风险可能低至平均患病风险的二分之一，有些人患病风险则可以高达平均患病风险的 12 倍。
不过，如果人们携带的是该基因的低风险版本（一个 ApoE2 一个 ApoE4）的话，他们的患病风险几乎与普通人无异，这意味着该基因的保护性版本与风险性版本达到了制衡。
目前，大部分医生们都避免对人进行 APOE 基因检测，因为如果检查结果很糟糕，可能会令人沮丧，而我们对此无能为力，暂时还没有能够治愈的方法，你也不能改变你的 APOE 基因。 基于以上情况，团队提出了挑战阿茨海默的新策略，也将有望成为基因疗法的新转折——现在大多数基因疗法依靠病毒载体将目标 DNA 送入人体细胞，旨在通过替换单个“故障”基因来治疗血友病等罕见疾病。而这一次的疗法将不仅局限于单个基因：研究人员将向拥有 APOE4 型基因的人大脑中，通过病毒载体注入 APOE2 基因，如果这种疗法可以减缓已经患有阿尔茨海默氏症的人的“大脑退化”，那么最终很有希望由它推演出一种预防阿尔茨海默氏症的方法。
需要强调的是，研究人员对该基因的功能尚未具有完全明晰的认识。
该基因在胆固醇及脂肪运输方面具有一定作用，但作为风险因素，它的很多功能仍然成疑。根据阿尔茨海默病协会的数据，大约 65% 的阿尔茨海默病患者至少具有一个这样的危险基因拷贝。而对于生来携带两份高风险拷贝的人来说，如果他们活得足够久，那么患上阿茨海默几乎是必然的。
也正因如此，研究心脏病基因疗法的 Musunuru 如此评价这项实验：它代表了一种新的基因疗法，其目的不是治愈疾病，而是“降低健康人未来患病的风险”。
“人们迫切需要任何可以治疗的方案”，他说。
理论说的通，但临床结果却不一定
阿尔茨海默氏症已经成为了一个价值数十亿美元的轮盘赌，制药公司和病人在这个轮盘中不断赔钱：今年 1 月，罗氏取消了针对一种抗体的两项大型研究，该抗体旨在清除一种名为β淀粉样蛋白的特征斑块，阿尔茨海默氏症中的淀粉样蛋白假说理论认为，神经元周围的斑块是阿尔茨海默氏症的根本原因。而罗氏这一决策，无疑是对该理论可靠性的一次重击。 图丨 80 岁患阿茨海默的基因类型风险（来源：麻省理工科技评论）
在药物开发几乎前路渺茫的情况下，基因疗法能不能突破阿茨海默治疗的重重迷雾呢？
实验领导人 Crystal 表示，他的计划避开了有关阿尔茨海默氏症病因盲区的障碍。
“业内一些人坚信是淀粉样蛋白是‘始作俑者’，”Crystal 说；而其他人则认为是另一种蛋白质——tau（在濒死神经元中可见其缠结）。“也许这个问题的答案相当复杂”，他说，“而我们的选择是忽略一切，从基因的视角来进行思考。”
图丨此次人体试验的细节（来源：clinicaltrials.gov） 威尔·康乃尔医疗中心目前正在寻找拥有两个高风险基因拷贝的患者，这些人已经出现了记忆缺失，甚至已被确诊为阿尔兹海默症。Crystal 说，大约一个月后，数十亿携带 ApoE2 的病毒将会输注到第一批志愿者的脊髓中。
根据研究人员之前在猴子身上进行的试验，Crystal 预计这些病毒会对该保护性基因进行传输，使其遍及病人大脑的所有细胞。其研究中心发现，在接受同样方法治疗的小鼠大脑中，淀粉样蛋白的积累更少。
Crystal 说，这一治疗策略并不需要对疾病真正病因进行全面了解。他说：“阿尔茨海默病之所以吸引我们，正是因为其基因流行病学特征非常明显。所以我们要把大脑浸泡在 ApoE2 中吗？既然我们已经具备了做这件事的基础设施，那为什么不呢？它解决的是疾病机制的问题。”
“理论上说得通，”Crystal 补充道，“至于是否能在人类身上起作用，那是另一回事了。”
基因疗法能否让人类绝处逢生？
目前，团队进行的还是初步研究。Crystal 说，他的团队需要确定添加的基因能否在可检测水平上发挥作用。医生们将从病人身上抽取脊髓液，看其中是否含有预期的蛋白混合物（原本的 ApoE4 蛋白，以及混合进去的 ApoE2 蛋白）。
当人们忘记自己姓名或车钥匙放在哪的时候，大脑的改变已经持续了数十年。这意味着，参加实验的病人不能抱有太大期望，对于他们来说，可能为时已晚。 （来源：Alzheimer's Drug Discovery Foundation） |
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