儿童肝移植围手术期如何输血？

作者：上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科（潘志英、范逸辰、陈灵科、杨立群、俞卫锋）

1963年，Starzl等对一例3岁的胆道闭锁患儿施行了人类临床肝移植的首次尝试。半个世纪以来，随着抗排斥药物、手术技术、麻醉和术后监护技术的发展，供肝获取与保存、免疫抑制以及术后并发症的处理等方面不断得到改善，受者术后生命质量不断提高。目前肝移植手术成为治疗儿童终末期肝病的唯一可能长期存活的治疗手段。

随着近年儿童肝移植技术的进步和亲体肝移植的逐步开展，儿童肝移植术后生存率明显改观，有的移植中心一年生存率已达90%。输血治疗是儿童肝移植围手术期重要的治疗措施，由于终末期肝病造成的营养不良、凝血功能紊乱、脾功能亢进等原因，肝移植患儿术前多数已存在不同程度的贫血，大多需要在围手术期进行输血。不同医疗中心报道的输血量各不相同。此外，术中常常伴有大量血液丢失，尤其那些术前行葛西手术的患儿，可能存在腹腔粘连严重造成手术分离困难，易造成大量出血。因此儿童肝移植围手术期血液管理是一项非常重要的措施。

1.围手术期输血对患者预后的影响

众多研究证明，围手术期输注红细胞是增加儿童和成年患者术后病死率的重要风险因素，在肝移植手术中使用血液制品可能增加并发症发生率和病死率。输血的一般风险包括：输血过量增加循环负担引起急性左心衰、输血相关性肺损伤以及输血相关的免疫调节（输血相关的免疫调节是由于储存血液中的非特异性免疫调节因子引起）。其他常见输血并发症包括溶血性输血反应、输血后紫癜、输血相关性移植物抗宿主病和输血传播感染等。据美国食品药品监督管理局（FDA）报告，2009年输血相关性肺损伤、溶血性输血反应、循环超载、输血传播的传染性疾病分别占输血并发症的30%、27%、27%、11%。

Yuasa等的一篇纳入635例接受活体肝移植患者的回顾性研究发现，活体肝移植患者所需输血量与年龄、体重相关，年龄小于1岁、体重低于10kg者所需输血量相对更大，而输血量与活体肝移植患者的预后直接相关。输血影响预后的确切机制目前不详。肝移植术后输血增加了患者腹腔感染率和肝动脉栓塞的发生率。库血中的红细胞经过长时间储存后发生了一系列结构和功能改变，称之为存储损伤。这些改变包括红细胞渗透脆性增加，变形能力降低，2，3-二磷酸甘油和三磷酸腺苷的消耗。这些结果导致红细胞通过毛细血管时易发生损伤，红细胞的携氧能力降低。长时间储存的红细胞一氧化氮减少，输注后导致血管收缩、血小板聚集、血栓形成并产生促炎症因子和影响免疫调节过程。

以上这些改变自储存2~3周后开始发生，导致了红细胞功能和变形能力下降。袋装红细胞中的残存异体白细胞、人类白细胞抗原肽以及红细胞的生物活性脂质和红细胞生物学的变化，都与患者预后有关。残存的白细胞通过产生细胞因子和激活炎性反应对健康志愿者造成不利影响。随机对照研究表明使用少白细胞红细胞有助于降低此类风险。在患儿应用少白细胞红细胞可以减少早产儿输血后的支气管肺发育异常、早产儿视网膜病变和坏死性小肠结肠炎的发生率。

2.红细胞储存时间对患者预后的影响

最近研究表明，应用较长时间储存的红细胞会影响心脏手术患者、创伤患者及危重患者的预后。一项回顾性研究显示，输注储存超过14d的红细胞，与患者病死率增高、肾功能衰竭以及脓毒症有关。其他有关心脏手术、创伤患者和危重患者的回顾性研究也显示，长时间储存的库血影响患者预后，增加感染、脓毒症、多器官脏器衰竭的发生率，延长患者ICU住院天数和增加病死率等。也有研究显示相反结果，一项纳入1153例心脏手术的回顾性研究显示，输注储存超过14d的红细胞和未超过14d的红细胞相比，两组患者的病死率、感染并发症、住院天数差异无统计学意义。

另一项回顾性研究显示，输注储存超过14d的库血和未超过14d的库血相比，成年肝移植患者预后差异无统计学意义。对于接受肝移植手术的患儿，由于终末期肝病，患儿体内凝血因子、抗凝血酶Ⅲ、抗凝血蛋白C、抗凝血蛋白S缺乏造成机体低凝状态和高栓塞倾向的矛盾并存，加之患儿血管纤细，易致肝血管吻合口血栓形成，造成移植物失功能、胆道坏死等严重后果。如何在保证患儿围手术期安全的条件下合理输血、减少输血是近年研究的热点。

3.儿童肝移植围手术期血液管理措施

无输血肝移植手术是发展的目标。一项单中心研究报道，高达79.6%的成年肝移植患者可以免于输血，也有研究数据显示有42%的肝移植患儿手术中未输血。但受诸多因素所限，很难使所有移植中心达到如此高的非输血率。避免输血有益于患者预后，减少用血压力。因此有学者提出了患者血液管理，患者血液管理定义为：应用循证医学和外科理念旨在维持一定的Hb浓度，优化止血，减少失血，以改善患者的预后。世界卫生组织也已经采纳这一措施以提高输血的安全性。

首先在术前要认识和治疗贫血。贫血是慢性肝病常见的表现，病因包括：叶酸不足、脾功能亢进、血液稀释、红细胞溶解、病毒或乙醇引起的骨髓抑制、肾功能不全和静脉曲张的出血。术前增加红细胞的措施包括使用重组人红细胞生成素、铁剂和叶酸等。其次，术中减少出血和失血。措施包括：改进手术技术和麻醉技术、术中采用血液储存技术、使用止血抗凝药物、自体血回输技术等。术中维持低CVP的麻醉策略广泛应用于成年肝移植患者。通过限制液体输注、应用血管活性药物、术前采集自体血等方式维持相对较低的CVP，有利于血液从肝脏回流，降低门静脉压力并有效减少手术创面出血，从而减少输血量但不会影响围手术期凝血功能和术后肾功能。

Nacoti等认为在儿童肝移植术中采用低CVP策略可以减少手术出血，但是尚缺少儿童肝移植的大样本前瞻性研究来证明其安全性。终末期肝病患者多存在不同程度的代谢紊乱和凝血功能异常。麻醉管理重点是对长时间多系统功能紊乱的患者进行调节，维持全身各重要器官的功能接近生理状态，预防并治疗严重的并发症。一项包含198例肝移植患儿的回顾性研究证明，INR数值是唯一影响术中出血量、输血量的术前危险因素，并据此建议适当使用新鲜冰冻血浆及凝血酶原复合物。

Kaliciński等提出，术前注射重组活化人凝血因子Ⅶ可改善患者凝血功能，减少术中出血量，从而减少输血，且不明显增加肝动脉血栓等血管并发症的发病率。也有学者不主张在肝移植患儿中常规使用血小板、凝血酶原复合物，因为有增加肝动脉和门静脉血栓的风险。血小板富含有大量细胞因子、血管收缩和炎性调节因子，以上物质有可能会造成移植物的再灌注损伤。

自体血回输技术广泛应用于成年肝移植患者，但是自体血回输技术通常在手术出血量大于500ml才有临床应用价值。随着儿童肝移植手术技术的进步，目前已少有患儿出血超过500ml，因此自体血回输技术在婴幼儿为主的儿童肝移植中应用受限。患者血液管理要素之一是可以接受一定程度的贫血，可以通过降低输血阈值进行适当的血液稀释从而减少输血，其主要措施是实施限制性输血策略。以往认为，对危重患者输血有助于增加组织氧供，避免组织氧债。

根据这种观点，危重患者的Hb水平应维持在100g/L。目前研究显示，限制性输血策略对于危重患者的预后无不良影响。最近很多临床研究提倡70g/L的输血阈值。通过增加心排血量、改善通气氧合有助于提高机体对低Hb的耐受能力。两个里程碑式的研究影响了当下的输血理念。

首先，为了验证限制性输血策略对危重患者的影响和风险，Hébert等纳入838例ICU危重患者的研究显示，开放性输血策略（输血阈值90g/L）和限制性输血策略（输血阈值70g/L）相比，两组患者30d病死率相似。但是与前者相比，限制性输血组的住院并发症更少，而且可以减少54%的红细胞输注量。随后，Hajjar等证明，在心脏手术中采用限制性输血策略不影响患者预后。以上重要研究成果把临床可接受的输血阈值从100g/L降低到70g/L。应用限制性输血策略不会增加心脏手术、髋关节手术患者术后的病死率和并发症发生率。

一项纳入637例儿童ICU患者的研究表明，和开放性输血（输血阈值95g/L）相比，输血阈值为70g/L的限制性输血策略可以使输血量减少44%，在此研究中限制性输血组有54%的患者未输血，开放性输血组仅有2%的患者未输血，两组患者28d生存率差异无统计学意义。Jawan等亦在一项纳入49例18岁以下接受亲体活体肝移植患儿的前瞻性研究中提出，Hb60~70g/L、Hct25%~30%时，辅以适量血管活性药物，可维持术中循环稳定，减少术中输血量，改善患者预后。Vega等提出里士满儿童医院协议，内容包括术前使用促红细胞生成素、术中使用自体血回收技术及降低输血阈值至Hb70g/L以下。

总之，儿童肝移植围手术期血液管理的目标是减少手术出血、合理用血、减少用血，以降低术后并发症，提高患儿术后生存率。

来源：潘志英,范逸辰,陈灵科, 等.儿童肝移植围手术期输血[J].国际麻醉学与复苏杂志,2018,(7):686-689.