诺华TIM3单抗临床结果更新（AACR19）

从去年年底开始TIM3临床陆续公布了一些数据，首先是SITC18上TSR022（TIM3）联合TSR042（PD1），两个剂量组4个PR（ORR=13%），在PDL1 CPS大于1的人群中ORR=33%。

然后再ASCO-SITC上，LY3321367（TIM3）单用ORR=4.3%（经PD1/PDL1抗体治疗的患者），和PDL1抗体联用数据没有公布。

再接着昨天恒瑞开了TIM3单抗（SHR1702）和SHR1201联用的临床。

再接着AACR上诺华公布了TIM3抗体MBG453和PD1抗体PDR001联用的结果。先回顾一下MBG453。2015年进入临床（首个进入临床的TIM3抗体），2016AACR报了亲和力170pM，阻断活性6.4nM，半衰期6天，和PD1抗体协同。之后就没了，一直到今年AACR。

背景：1.TIM3表达在T细胞表面是耗竭CD8T的标志物之一；2.TIM3表达在DC细胞表面抑制抗原递呈。

MBG453作用机制阻断TIM3/PtdSer（磷脂酰丝氨酸），解除肿瘤细胞对T和DC的抑制，和PD1抗体联用就是增效。

临床动物模型中发现TIM3抗体和PD1抗体具有协同作用，协同效果要显著的优于和CTLA4抗体联用。此外在临床样本中，对PD1耐药的患者CD4/CD8细胞表面TIM3表达显著增加。

MBG453的理化性质，都是16年的数据。

临床试验分成2各组，Ia剂量爬坡，从80-1200mg，一共87个人；Ib联用，一共86个人。主要终点是安全性和耐受性以及RP2D，次要终点是有效性，PK和PD指标。

关键入组标准：标准疗法治疗后进展的晚期转移性实体瘤患者，接受经PD1/PDL1抗体治疗的患者，ECOG 0-2。

基线：中位年龄60岁；MBG453单药组中PD1/PDL1抗体naive患者86.2%，联用组中这个比例为73.3%。常见瘤种基本都囊括了。

截止2018年7月，单药组只有1个患者在组，进展退组率85.1%，1例AE退组，3例死亡；联用组还有11个患者在组，进展退组率72.1%，5例AE退组，4例死亡。

PDR001对MBG453的PK没有影响，低剂量半衰期短可能是由于靶点介导的药物分布。

以可溶性的TIM3作为PD标志物，不知道这里是怎么测的，也就是800mg Q4W sTIM3水平达到平台期，在结合瘤内TIM3的RO，RP2D选择800mg Q4W，600 Q3W或400 Q2W都行。

安全性方面就是安全，这个和TSR022以及LY3321367一样。联用组有1例因为重症肌无力死亡，免疫相关AE在单用和联用没有差太多。（是安全还是无效的信号？）

有效性方面，没有CR，单药0%的ORR，联用有4例PR，ORR为4.7%，SD为39.5%。解释说这些患者都是重度化疗的人群，现在临床这样不能说明什么。

单用就强说了，在结直肠和卵巢癌中SD接近1年。

4个PR的患者，分别是2个CRC，1个SCLC，1个NSCLC，其中NSCLC患者接受过PD1抗体治疗，其余3例都是接收的放化疗。两个响应的CRC分别是MSS和MSI，是不是有可能这两个患者只是对PDR001响应了？还有那么多PD1抗体 Naive的患者，接收了放化疗，也有超过用药1年的患者，怎么就不响应了呢？说好的放化疗可以启动肿瘤免疫的呢？

鉴于CRC患者可能只是对PD1抗体响应，SCLC患者PR后又PD，最有说服力的就是PR的NSCLC患者。44岁，有吸烟史，脑转，接受过脑补放疗，1线的卡铂+培美曲塞+贝伐，SD；2线Nivolumab治疗，还是SD；2年后接受MBG453+PDR001，目前已经治疗超过1年，第3个周期时PR。

入组时TIM3，PDL1，LAG3都高表，有CD8浸润。
NSCLC在联用组里一共6个人，其中5个人接受过PD1/PDL1抗体，PR的患者也是接受过PD1抗体的，既然她入组前检测到了TIM3高表，那其余4个没有响应的呢？

标志物这方面发现联用组IFNg的表达要高于MBG453单用组，但是样本太小，下结论还早。

结论：虚不虚？