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华山大众传染病学50讲-第十五讲 “追寻生命本质，探索前进之路”，欢迎来到“华山大众传染病学50讲”，让我们每周学习一个传染病案例，通过一年的时间轻松掌握常见的传染病知识。今天我们从大名鼎鼎的“伤寒玛丽”开始说起。玛丽·梅伦（1869 - 1938），也被称为“伤寒玛丽”，是一位爱尔兰裔美国人。她是美国第一个被确定为与伤寒相关的病原体的无症状携带者。在她作为厨师的职业生涯中，她被认为已经感染了51人，其中三人已经死亡。她曾两次被公共卫生当局强行隔离，并在隔离总共近三十年后死亡。  19世纪末纽约糟糕的卫生环境 在19世纪，疾病在纽约市迅速蔓延，马匹每天在街上丢弃大量粪便。到1894年，全世界主要城市的粪便问题已达到危机的程度。根据一项估计，纽约市的马数至少达到10万（可能还要多得多），每天至少有110万公斤（250万磅）的粪便污染街道。死亡和腐烂的动物也被任其置于街道。当时多数家庭都是拥挤在破落的公寓楼中并使用简陋的户外厕所。 所有这些因素加在一起加速了伤寒的蔓延。它侵入胃和小肠，引起肝脏，胆囊，脾脏，心脏，肺和肾脏的感染。最致命的损害发生在肠道。在严重的情况下，患者变得神志不清并发展为严重的腹泻。伤寒杀死了10-30％的受害者，他们的死亡令人痛苦。 伤寒调查员索珀 乔治·索珀博士专门研究伤寒。他想知道是什么导致了它，它是如何传播的，以及如何阻止它。 索珀把自己看作为“卫生工程师和化学家”。很快，公司雇用他来调查细菌和疾病的传播。1903年，纽约伊萨卡发生了一次伤寒暴发。整个城镇，人们都卧床不起。每天有十几名患者被送往市医院。特别令人震惊的是，其中许多人都是大学生。康奈尔大学约有1,000名学生，超过三分之一的学生，因致命的疾病而离开校园。  乔治·索珀（纽约时报，1915年4月4日） 索珀不停地工作。他知道他必须阻止污染溪流，河流和水井的污水。他确认Six Mile Creek的地区是疫情的来源。他除了坚持要将所有水煮沸之外，他同时还建议使用新的过滤系统来处理城市的饮用水。 他还下令对地区医院进行大规模消毒，并雇用了一支由15名男性组成的团队来清理1,200个简易公共厕所。许多人认为是他恢复了伊萨卡和康奈尔大学的健康。 女厨师和伤寒暴发 玛丽·梅伦，1869年生于爱尔兰，15岁时移民美国。起初，她给人当女佣。后来，她发现自己很有烹调才能，于是转行当了厨师，每月能赚到比做女佣高出很多的薪水。 她曾为一位富有的纽约银行家查尔斯·亨利·沃伦的一家担任厨师。当沃伦在1906年夏天在牡蛎湾租了乔治·汤普森的一所房子时，玛丽也去了。从8月27日到9月3日，全家11人中有6人患上了伤寒。据当时在那里执业的三位医生说，当时这种疾病在牡蛎湾是“不寻常的”。  乔治·汤普森在的牡蛎湾房屋 乔治·汤普森作为房东请乔治·索珀来调查伤寒的源头。在分析了供水和家人的食物后，他对家里的前厨师玛丽·梅伦产生了怀疑。索珀于1907年6月15日在美国医学会杂志上发表了这一结果，他认为玛丽可能是爆发的源头。 他调查发现，洛伦家在8月4日改变了厨师。这是伤寒疫情爆发前约三周。新的厨师玛丽只在很短的时间内留在家里，并在疫情暴发后大约三周离开。 玛丽被描述为一名40岁左右的爱尔兰女子，身材高大，单身。她似乎身体健康。 进一步的研究显示，玛丽曾先后为八个家庭工作过。其中7个家庭出现了伤寒病例暴发，共有22例。虽然这一开始来似乎只是巧合，但索珀知道他需要更多的证据。事实上，他需要获得玛丽的帮助。 玛丽拒绝配合调查 乔治·索珀对玛丽·梅伦在她当时的雇主家中进行了一次突然访问。在告诉她代表纽约市卫生局后，他解释说她正在把危险的疾病传染给周围的人。他要求她提供尿液，粪便和血液样本。玛丽生气极了。因为，在她那个年代，“无症状带菌者”还是一个闻所未闻的概念。她自己身体棒棒的，说她把伤寒传染给了别人，简直就是对玛丽的侮辱。 她抓起一把大杈子，朝索珀直戳过来。索珀飞快地跑过又长又窄的大厅，从铁门里逃了出去。  索珀认为玛丽可能对一个女人的反应会好一些。所以他派约瑟琳·贝克，她是最早的女医生之一，与玛丽交谈。 （有些消息来源说是卫生部门的赫尔曼·比格斯派了贝克。）无论如何，她的访问也是灾难性的。  萨拉·约瑟芬·贝克 贝克的到访，更惹恼了这个倔脾气的爱尔兰裔女人。她将他们骂出门外，宣布他们是“不受欢迎的人”。当贝克带着五名警察和一辆救护车再次返回时，玛丽已有戒心。她一看清楚來人，就抓起一柄长叉子当剑使，冲向领头的贝克。  贝克猛地朝后躲闪，身子撞倒了后面的警察，忽地玛丽就不见了。警察爬起，搜索屋子，从屋里其他人也问不出名堂。好在玛莉留下的脚印显示她翻墙逃走了。贝克等人花了五个小时才找到她的藏身之处。为了防止玛丽逃跑，贝克把她压在身下，将她死死按在救护车的地板上。  后来，玛丽曾给乔治·索珀和约瑟芬·贝克写了一封威胁信，说她计划拿枪杀死他们。 第一次被强制隔离 玛丽·梅伦被强制拘捕并且未经审判就被关押。警察将她送入威拉德·帕克医院，在那里她不得不提供尿液，粪便和血液样本证明她是伤寒的携带者。  位于东16街的威拉德·帕克医院 玛丽引起了如此多的媒体关注，她在1908年出版的“美国医学会杂志”上被称为“伤寒玛丽”。后来，在一本定义伤寒的教科书中，她再次被称为“伤寒玛丽”。 在整个检查过程中，玛丽坚持认为她是健康的。她不明白她是如何传播致命疾病的。她确信她从未患过伤寒。纽约市卫生局的沃尔特·本塞尔宣称：“这名妇女对健康是一种极大的威胁，对社区构成威胁，而且她因为这些威胁而成为囚犯。”  北兄弟岛上的天花病医院 完成检查后，医院员工护送玛丽乘船。轮船将她带到了位于北兄弟岛的河滨医院。这个偏远的岛屿位于East River中间，只能乘船到达。逃脱几乎是不可能的。该设施隔离了斑疹伤寒和天花等传染病患者。玛丽住在河岸边的一个小平房里。她一待便是近三年。  玛丽在北兄弟岛的医院病床上（左一） 玛丽争取获得自由 玛丽在隔离期间，卫生局一星期检验她的粪便一次。根据官方记录，一百六十三份检体里，一百二十份发现了伤寒杆菌。 玛丽的病例记录 在《纽约美国人报》披露玛丽的真实身分之前，卫生官员一直小心地不让她的姓名曝光。索珀与帕克都在学术会议中报告过她的案例，但是从未透露她的身分。 来自纽约美国的臭名昭着的报纸文章（1907年6月30日）描绘了玛丽用死亡调味她的饭菜 这篇报导刊出时，玛莉已隔离了两年三个月，她立即采取了法律行动，委任律师向纽约州最高法院请求人身保护令。 1907年4月1日的另一份报纸标题 玛丽这么做，显然蓄意已久。1908年夏，也就是她已隔离了一年三个月，就开始将粪尿定期送给私人实验室检验。1908年4月，玛莉又连续送出七份标本。她得到的检验结果是青一色阴性。 拒绝切除胆囊换得自由 在威拉德·帕克医院，索珀博士访问了玛丽并提出给她一个选择。由于她的大多数细菌都在她的胆囊中，如果她同意将这个器官移除，他们可以释放她。他解释说胆囊就像阑尾。身体不需要它来生存。 玛丽拒绝让医生手术。 “没有刀会放在我身上。我的胆囊没有任何问题，“她宣称。
当然，手术总是有风险。但是，在20世纪初期的风险甚至更大，如上图所示在1900年左右，手术医生没有人戴着面具。手术室和手术是非清洁的，特别是按照今天的标准。
医生处方了乌洛托品，一种由氨和甲醛制成的药物。它没有效果。玛丽发现副作用令人不快。医生还尝试了其他药物，改变了她的饮食习惯，并给了她泻药。但一切的努力都是徒劳，测试显示她仍是伤寒携带者。 有条件获得自由 1910年2月，纽约市的卫生主管换了人。新卫生专员Ernst Lederle又给玛丽提供了一个新的选择。如果她放弃烹饪并每个月向卫生部门报告进行测试，她就会被释放。 1910年2月19日，玛丽同意她“准备改变她的职业（厨师）”，并通过宣誓确认她将在释放时采取这样的卫生预防措施，以保护她与之接触的人感染。 在她被释放后，玛丽获得了一份洗衣工作，这项工作的收入低于厨师的收入。释放后的第一年，玛丽遵守所有规则。她每月向卫生部门报告。她不再是一名厨师。但她努力寻找工作并谋生。当玛丽停止向卫生部门报告时，一开始没有人注意到。 她将自己的名字更改为玛丽·布朗并又一次找到了一份厨师的工作。在接下来的五年里，她在一些厨房工作；无论她在哪里工作，都会暴发伤寒。然而，她经常换工作，索珀无法找到她。 再次被强制隔离 1915年，玛丽被释放五年后，在曼哈顿斯隆妇女医院发生了伤寒。二十五人被诊断出患有这种疾病，其中两人死亡。 索珀博士再次主持了调查。他发现在伤寒病例出现前三个月，医院雇用了一位新厨师，一位“布朗太太”。调查人员测试了所有厨房工作人员。布朗夫人的检测结果是阳性的。当得知厨师再次消失时，索珀变得更加怀疑。索珀检查了厨房的记录，很快就从和他之前收到的威胁信中字迹的对比认出了玛丽的笔迹。 这次，公众变得愤怒。1915年3月27日，公共卫生当局在逮捕她后，将她送回北兄弟岛隔离。她仍然不愿意将她的胆囊切除。 艾玛·谢尔曼博士于20世纪30年代初站在玛丽·梅伦旁边。玛丽此时已经在北兄弟岛度过了15年 玛丽在她的余生中仍然受到限制。她成了一个小名人，偶尔接受媒体采访。后来，她被允许在岛上的实验室担任洗瓶子的义工。她在那里住了23年。1932年中风使她瘫痪后，她被从她的小屋转移到岛上的医院。她留在那里直到于1938年11月11日去世。 玛丽在北哥岛上的小屋度过了余生 验尸后发现她的胆囊中依然有活的伤寒细菌的证据。玛丽的遗体被火化，她的骨灰被埋葬在布朗克斯的圣雷蒙墓园。 位于圣雷蒙墓园的玛丽·梅伦的墓碑 在玛丽造成的感染中，至少有三人因她而染病死去，但是，由于她使用别名并拒绝合作，确切的数字是未知的。有些人估计她可能造成50人死亡。 并非唯一的慢性携带者 玛丽·梅伦是第一个被鉴定的伤寒携带者。然而，到1909年，纽约市卫生局已经找到了5名无症状带菌者。只有玛丽被隔离了。她被认为感染了47-51人，导致3人死亡。 然而，伤寒的另一个无症状带菌者托尼拉贝尔感染了122人（是玛丽的两倍多），五人死亡。他被隔离了两个星期然后被释放。在39岁时，他失踪了。 卫生部门还禁止伤寒带菌者Alphonse Cotils，一家餐馆和面包店老板，为其他人准备食物。当他违反命令时，提出了指控。然而，法官没有逮捕他，因为他有一个妻子和孩子要养活。 当时，每年在纽约市发生多达4,500例新的伤寒病例。据信约有3％的患者成为携带者。结果，每年出现多达135个新的伤寒携带者。玛丽·梅伦可能一生中大部分时间都处于隔离状态，但她远非唯一的一名伤寒的带菌者。 挂在餐饮场所的一张海报 在过去的一个世纪里，玛丽的故事提出了许多问题，其影响至今仍可以看到，特别是那些关于公民自由，公共卫生以及政府如何兼顾两者的问题。今天，“伤寒玛丽”的这一名词专门用于指代“任何人，其无论是否有意传播疾病或其他不良事物”。 伤寒临床知识ABC 引起伤寒的微生物通常为肠道沙门菌(Salmonella enterica)伤寒血清型以前称为伤寒沙门菌(S.typhi)。其他沙门菌(Salmonella)血清型(特别是肠道沙门菌甲型、乙型或丙型副伤寒血清型)可引起相似的综合征，但根据临床表现可靠地预测出致病微生物通常对临床无帮助或无法实现。“肠热症”是伤寒和副伤寒的总称，而“伤寒”和“肠热症”常互换使用。 伤寒仍然是一个全球性健康问题，据估计，在2000年全世界有2160万例疾病和21.65万例死亡。在世界范围内，伤寒在人群拥挤且卫生条件差的贫困地区最为流行。 据估计，中南亚、东南亚和非洲南部的伤寒沙门菌感染率较高(超过100例/10万人年)。亚洲和非洲的其他地区、拉丁美洲、加勒比地区和大洋洲的发病率属中等：(10-100)例/10万人年。 沙门菌在临床微生物实验室中相对容易识别。沙门菌在需氧和厌氧条件下均可生长。沙门菌的氧化酶试验呈阴性，并且几乎所有沙门菌的乳糖试验也呈阴性(在MacConkey琼脂平板上呈白色)。 MacConkey琼脂平板上呈白色 大多数沙门菌会产生硫化氢，而在用于接种粪便标本的选择性指示剂平板上很容易检测出硫化氢，例如Hektoen琼脂培养基(菌落呈浅绿色，中心为黑色)或沙门菌-志贺菌琼脂培养基(菌落呈白色，中心为黑色)。 Hektoen琼脂培养基(菌落呈浅绿色，中心为黑色) 慢性沙门菌属携带的定义是急性感染后超过12个月粪便或尿中排出沙门菌。伤寒沙门菌感染后的慢性携带率为1%-6%。慢性携带更易发生于女性和存在胆石症或其他胆道异常的患者。尿液中慢性携带很少见，几乎都与泌尿道异常(如尿石病和前列腺增生)或同时存在膀胱血吸虫感染相关。 慢性携带者可使其他人有感染风险，特别是在制备食物时。“伤寒玛丽”的故事强调了无症状携带者在维持人际传播循环中的作用。 伤寒通常表现为在摄入致病微生物后5-21日出现腹痛、发热和畏寒。典型表现包括相对心动过缓、脉搏-体温分离和“玫瑰疹”(躯干和腹部的淡红色斑疹)。可能出现肝脾肿大、肠道出血和穿孔，进而导致继发性菌血症和腹膜炎。实验室检查结果可能包括贫血、白细胞减少、白细胞增多和肝功能检查异常。 伤寒特征性的玫瑰疹 对于居住于伤寒流行地区或来自这些地区的发热患者，应考虑该病可能，特别是在发热持续超过3日或有胃肠道症状时。 伤寒的诊断是基于有相符的临床表现，同时培养显示有致病菌生长。可使用血液、大便、尿液、玫瑰疹、十二指肠内容物或骨髓作为样本进行培养，但大多数培养的敏感性都不是很高。许多病例是基于有迁延性发热且排除其他原因后推定诊断伤寒的。 抗生素的选择取决于疾病的严重程度、当地耐药模式、能否使用口服药物、临床情况和可用资源。由于耐氨苄西林、复方磺胺甲噁唑和氯霉素伤寒菌的出现和快速传播，伤寒的治疗也变得更加困难。此外，对临床上重要的氟喹诺酮类的敏感性下降已成为全球重要问题，特别是在亚洲。 阿奇霉素和第三代头孢菌素类仍可杀灭多数伤寒沙门菌和副伤寒沙门菌分离株。然而，巴基斯坦出现了一种广泛耐药(XDR)分离株，它对多种药物耐药，包括第三代头孢菌素类和氟喹诺酮类。 20世纪早期的海报，告知公众伤寒可以预防 伤寒是由摄入受污染的食物或水所致；旅行者前往环境卫生和个人卫生可能较差的地区时，务必要注意食品安全。 全球现有3种疫苗可以预防伤寒沙门菌：胃肠外给药的Vi多糖疫苗、口服伤寒沙门菌Ty21a菌株活疫苗，以及胃肠外给药的Vi结合疫苗。这些疫苗都不能彻底预防伤寒，持续面临暴露风险时就需要定期复种。 历史上死于伤寒的名人
美国第9任总统——威廉·亨利·哈里森
爱德华七世
老斯坦福唯一的儿子小斯坦福15岁时死于伤寒
为纪念唯一的儿子，老斯坦福创建了斯坦福大学 下面总结一下，伤寒玛丽的故事距今已经过去了一百多年的时间，从现在的视角回过头来看这个有点传奇色彩的女性的一生依然有很多值得回味。 首先伤寒玛丽处于的时代是美国在世界崛起赶超大不列颠的时代，纽约也替代伦敦成为世界第一大都市，而城市的迅速发展也导致了人口过度拥挤，卫生条件恶劣等情况，为传染病的孳生和暴发创造了条件，而正是由于象乔治·索珀这样的公共卫生人员的努力，才避免了传染病在大都市的进一步扩散。 其次，伤寒玛丽的时代是后科赫和巴斯德的时代，但又是处于前抗生素时代。在这个时间段中，科学的进步已经让人类认识到了传染病的本质是病原体，阻断传染病的传播需要切断传播途径，因此当时已经建立了专门的传染病医院用于隔离传染病患者。但是由于缺少有效针对病原体的药物，因此又没有能力通过药物杀灭病原体。 同时对于很多传染病的发病机制也远没有今天了解的清楚，因此很难向公众解释象伤寒玛丽这样的无症状带菌者为何是疾病的传播源头，需要被隔离。也很难说服玛丽切除胆囊，或许是她持续播散伤寒病菌的源头。 最后，强制隔离伤寒玛丽30年直到她去世，或许也会遭到不同观点的评论和批评，玛丽真的是无辜的吗？你是怎么看待传染病的隔离规定？伤寒目前依然是危害人类健康的重要疾病，你觉得怎样才能控制其传播呢？欢迎您在留言区留言，和大家分享您的见解。 编写 王新宇 编辑 王新宇 校对 王新宇 |
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