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任星姝 刘薇 翻译 马新华 校对 摘要 在接受抗血栓治疗期间发生脑出血的患者中，没有随机临床试验证据支持抗血栓药物的决策。在急性期，我们建议停止所有抗血栓治疗，迅速逆转口服抗凝剂的抗血栓作用。急性期后，我们不鼓励因脑淀粉样血管病引起的脑叶血肿患者重新开始口服抗凝剂，因为其复发性出血风险高。在这些患者中，即使使用血小板抑制剂治疗，也需要仔细权衡出血和缺血性卒中的风险。对于非脑叶出血患者，我们建议考虑重新开始最佳的抗血栓治疗。这包括房颤和/或机械瓣膜患者口服抗凝剂的治疗。房颤患者在口服抗凝剂治疗期间发生脑出血后，直接抗凝剂可能优于维生素K拮抗剂，我们等待正在进行的试验证实这一点。 引言 脑出血是卒中的第二常见原因，年发病率为25/10万人。其病死率在1个月时约为40%，随年龄增长而增加。多达25%的脑出血患者口服抗凝剂，约20%的患者服用血小板抑制剂。由于抗血栓治疗在老年人中更为频繁，因此服用此类药物的脑出血患者的绝对数量随着年龄的增长而增加。抗血栓治疗似乎更可能导致不良预后：服用维生素K拮抗剂的患者50%-75%，服用血小板抑制剂的患者43%-58%，未服用此类药物的患者20%-50%。 接受抗血栓治疗患者的脑出血是一个治疗难题。停止用药会增加（脑）缺血的风险，而在最初停止后继续或重新开始治疗会增加持续或复发出血的可能性。没有随机临床试验证据来指导临床医师做出这一决策。因此，风险估计和建议是基于观察研究和外推法。我们回顾了文献中的数据，并制定实用的建议。 早期阶段 短期缺血低风险 在脑出血的急性期，持续出血的风险必须与早期血栓并发症的风险进行权衡。在未经选择的脑出血患者中，入院的第一周，脑缺血的发生率为2%-3%，心肌梗死的发生率为1.6%，深静脉血栓的发生率为1%-2%。大多数患者不服用抗血栓药物，或者暂时停止服用。 血肿生长高风险 在脑出血患者中，血肿生长是不良预后的独立危险因素。超过70%的脑出血患者出现血肿，且大约四分之一的患者血肿生长超过初始病变体积的三分之一。血肿生长通常发生在出血后的第一个24小时内，主要发生在最初的几个小时内。危险因素包括维生素K拮抗剂的使用，所谓的“斑点征”（在血肿区域的单个或多个区域对比增强，可在CT血管造影源图像上看到），更大的、不均匀的出血以及脑室扩张。这些特征的组合已被用于血肿生长的预测模型中，但对患者个体的预测价值仅为中等。由于无法准确预测患者个体即将发生的血肿生长，因此针对预防血肿生长的建议适用于所有脑出血急性期的患者。 维生素K拮抗剂 维生素K拮抗剂使血肿生长风险增至两倍或三倍。在此治疗过程中，血肿生长期延长至症状出现的第二天和第三天。国际标准化比值(INR)较高，则血肿生长和不良预后的风险较大。目前还没有关于维生素K拮抗剂的抗凝作用急性逆转的益处或最佳逆转策略的对照临床试验。尽管如此，无逆转持续出血的风险似乎大于早期缺血性并发症的风险。 根据专家意见，我们建议立即停止维生素K拮抗剂治疗，并用凝血酶原复合物浓缩物（基于INR）和维生素K逆转抗凝作用。 血小板抑制剂 关于血小板抑制剂与血肿生长之间关系的数据是相互矛盾的：一些研究显示使用血小板抑制剂血肿生长更多，而另一些显示没有血肿生长。在所有的研究中，随着年龄的增长和更多的共病，使用血小板抑制剂的预后更差。从病理生理学的角度来看，停止血小板抑制剂治疗几乎没有帮助，因为血肿的生长局限于症状出现后最初的几个小时，而血小板抑制剂作用的消除半衰期为5天。在14例脑出血患者中，去氨加压素改善了一小部分患者的血小板功能，但其对血肿生长和预后的影响仍不清楚。两项随机临床试验(脑出血患者的血小板输注(NTR1303)和使用血小板抑制剂的急性原发性脑出血患者的血小板输注(NCT00699621))正在研究血小板输注以防止血肿生长和不良预后。 我们建议对急性脑出血患者停止血小板抑制剂治疗。我们不鼓励使用去氨加压素和血小板输注，直到这些治疗显示临床疗效的试验证据。 “非维生素K拮抗剂”的口服抗凝剂 有关使用直接、“非维生素K拮抗剂”口服抗凝剂(NOAC)治疗期间血肿生长的数据有限。小规模研究表明，与维生素K拮抗剂相比，尽管使用了维生素K进行治疗，NOAC治疗期间血肿生长和随后不良预后的风险较低。可以通过各种诊断和治疗调整来检测和逆转抗凝作用。然而，其对止血和预后的影响尚未证实。 我们建议急性脑出血患者停止NOAC治疗。如果最近一次使用在过去的2h内，我们建议用活性炭治疗。另外，我们建议用凝血酶原复合物浓缩物50IU/kg治疗。由于实际抗凝水平无法准确量化，我们建议快速治疗，可能不需要等待检测结果。在持续出血的情况下，我们将考虑重组凝血因子Ⅶa(诺其90ug/kg)或活化凝血酶原复合物（凝血因子Ⅷ抑制剂旁路活性），但这些治疗费用昂贵，且无改善预后的临床数据。由于NOAC主要是通过肾脏清除的，因此应采取适当的利尿措施。 急性期后：抗血栓药物的恢复？ 复发性出血的风险很大程度上取决于潜在的病理学 在脑出血的急性期之后，临床医师必须权衡复发性出血的风险与复发性血栓并发症的远期风险。脑深部（基底节、丘脑）、小脑或脑干（图1）发生脑出血后，平均每年复发性出血的风险为2%-4%。此类出血患者常有高血压病史，主要影响小动脉，其在动脉走行中血压衰减相对较小。大脑表面的出血（“脑叶血肿”，图2）更常由大脑淀粉样血管病引起，该疾病影响皮质和软脑膜中的小动脉、微动脉、毛细血管和静脉。报告的脑叶出血年复发率在3%到14%之间，脑淀粉样血管病患者的复发率可能高达22%。诊断脑淀粉样血管病可能很困难，其没有特征性的征象。然而，该疾病与出血部位浅表、脑叶外形、破入蛛网膜下腔、微出血、表面铁质沉着和两侧半球多发性出血征象有密切的联系。此外，许多脑淀粉样血管病患者有认知功能减退，10%-30%的患者患有进行性痴呆。微出血和载脂蛋白E基因型是复发性脑出血的危险因素，因为它们与脑淀粉样血管病有关，但单独的微出血对患者个体的预测价值中等。对于罕见的脑出血原因，如血管畸形、肿瘤或血管炎，复发性出血的风险不同。 仅在小规模回顾性病例系列中报告了重新开始维生素K拮抗剂治疗后复发性脑出血的发生率；其风险始终高于未重新开始治疗。然而，在已发表的报告中，无论患者是否重新使用维生素K拮抗剂，复发性出血的可能性都有很大差异。HAS-BLED（高血压、肾/肝功能异常、卒中、出血、INR不稳定、老年（年龄>65岁）、药物/酒精）评分有助于估计房颤和使用维生素K拮抗剂的患者个体发生大出血的风险。评分3分及以上与每年大出血风险5%以上相关。然而，这一评分还没有对既往有脑出血的患者进行验证。在这些患者中，既往出血的原因（未包括在HAS-BLED评分中）可能是决定随后出血可能性的最重要因素。因此，这一评分对既往有脑出血的患者的价值可能有限。 血小板抑制剂对复发性脑出血风险影响的观察性研究显示的结果有差异。一些研究发现既往有脑叶血肿的患者复发性脑出血的风险增加。然而，在其他研究中，既往有深部或脑叶血肿的患者复发性脑出血的风险没有增加。这些研究中大多数患者在服用阿司匹林。 没有关于NOAC治疗期间复发性脑出血风险的数据。四项随机对照试验数据的Meta分析显示，与维生素K拮抗剂相比，NOAC治疗期间的总体出血风险更小：大出血的相对风险降低14%，脑出血的相对风险降低52%，死亡的相对风险降低10%。即使INR值在治疗范围内，维生素K拮抗剂治疗期间的脑出血发生率仍较高。然而，既往有脑出血的患者被排除在所有这些研究之外。因此，该结果并不能外推至这些患者。 脑缺血的风险因抗血栓治疗适应症而不同 房颤患者发生脑梗塞的风险是可变的，年龄增长、高血压、糖尿病或既往缺血性卒中的患者发生率更高。对于患者个体，实际风险可通过CHA2DS2-VASc（充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作、血管病、年龄65-74岁之间（女性））评分的平均值来估计，年发生率在1%到15%之间。维生素K拮抗剂治疗可将缺血性卒中的风险降低60%到70%。血小板抑制剂治疗仅可将缺血性卒中的风险降低20%到25%。NOAC降低风险与维生素K拮抗剂相当，阿哌沙班的保护作用比血小板抑制剂更好。不同NOAC之间没有直接比较，但估计作用相似。 机械瓣膜与缺血性卒中年发生率约4%有关。与机械主动脉瓣相比，二尖瓣的风险是两倍。维生素K拮抗剂使缺血性卒中的相对风险降低约75%，血小板抑制剂降低约50%。NOAC是禁忌的，因为在一项随机对照试验中，与维生素K拮抗剂相比，达比加群可增加主动脉瓣或二尖瓣置换术后患者的出血和血栓并发症。 短暂性缺血发作或缺血性卒中和动脉粥样硬化患者中，复发性脑梗塞的年发生率约为5%。阿司匹林治疗与平均相对风险降低13%相关。氯吡格雷或阿司匹林与改良释放的双嘧达莫联合使用，风险的降低轻微增加。 风险评估和专家意见 脑深部出血（基底节、丘脑）、小脑或脑干出血可能与高血压有关，复发性脑缺血的风险可能大于复发性出血的风险。由脑淀粉样血管病引起的脑叶出血患者，再出血的风险可能比复发性缺血更大。基于Markov模型的决策分析表明，如果脑深部出血患者复发性出血的风险大于或等于7%，则继续口服抗凝剂治疗有益。在类似的决策分析中，脑叶出血患者复发性出血的风险非常高，超过了房颤患者复发性缺血的任何实际风险。 在所有患者中，机械瓣膜被认为是维生素K拮抗剂终身治疗的绝对指征。然而，对于机械瓣膜和脑淀粉样血管病引起的脑出血患者，尤其是在机械主动脉瓣患者中，复发性出血的风险至少与梗塞的风险一样高。 对于血小板抑制剂的治疗尚无共识，特别是对于有脑叶出血和疑似脑淀粉样血管病的患者，因为有可疑的大出血风险。在重新开始或停止抗血栓治疗随机试验(ISRCTN71907627)中，研究了脑叶或非脑叶出血后重新开始血小板抑制剂治疗的益处。 我们建议对每一位患者进行认真考虑。对于可能与高血压有关的脑出血患者，我们建议考虑重新开始最佳的抗血栓治疗。这包括在房颤或机械瓣膜的情况下口服抗凝剂治疗。在房颤患者中，NOCA似乎比维生素K拮抗剂更可取，但我们仍需要确认这种药物对既往脑出血患者的益处。另外，我们不鼓励对脑叶出血和可能的脑淀粉样血管病患者进行口服抗凝剂治疗。对于这些患者，即使使用血小板抑制剂治疗也需要谨慎。在一项随机Ⅱ期临床试验中，进行了房颤患者抗凝相关脑出血后阿哌沙班与血小板抑制剂或无抗血栓药物的对比研究(APACHE-AF; NTR4526; http://www.)。 对于罕见的原因，如大血管畸形、肿瘤或血管炎，必须根据个体来权衡风险和益处。 治疗性INR值和高血压的治疗很重要 在维生素K拮抗剂治疗期间，当INR值高于4时，脑出血的风险呈指数级增加。在基底节或丘脑出血的患者中，充分治疗高血压使脑出血复发的风险减半。在脑淀粉样血管病患者中，治疗高血压同样可减小复发性出血的风险。因此，我们强调避免超出治疗性的INR值和充分治疗高血压对所有患者预防（复发）脑出血至关重要。 恢复抗血栓治疗的时间 没有很好的证据来指导何时恢复抗血栓治疗。血肿生长几乎只发生在出血后的第一个24小时内，小规模观察性研究表明在2周内恢复抗血栓治疗是安全的。然而，唯一一项大规模、多中心队列研究发现，在2周内重新开始维生素K拮抗剂治疗会增加复发性脑出血的风险。这项研究的作者建议，恢复治疗的最佳时间在出血后10到30周之间。值得注意的是，这是一项回顾性研究，且每时间单位出现的复发性出血和缺血性卒中的累积风险是根据有限数量的观察结果外推得到的。大多数脑出血发生在前4周。 遵循国际指南，我们建议在脑出血后不早于1-2周恢复口服抗凝剂或血小板抑制剂。对于口服抗凝剂，我们建议对脑出血位置较深、脑缺血风险较高的患者，即非瓣膜性房颤患者和CHA2DS2-VASc评分大于或等于4分或机械瓣膜的患者，尽快（即1或2周后）重新开始口服抗凝剂或血小板抑制剂。对于其他患者，我们建议稍后重新开始治疗，例如4周后。 |
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