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晚期老年NSCLC患者进行治疗的目的是延长患者生命，提高生活质量。老年患者因多有基础疾病和身体机能较差，所以药物选择上面有多重限制。在临床工作中，除了强调规范化治疗，还应根据患者情况给予个体化治疗，才能进一步改善预后。本期为大家介绍一例晚期肺腺癌合并恶性胸水的老年患者，应用贝伐珠单抗获益的病例。 病例详情 基本情况 患者，女，73岁。 2015年3月因“体检发现右肺多发占位2周”入住我院胸外科。 既往史：2型糖尿病10+年，服用二甲双胍、格列吡嗪控制血糖，血糖控制尚可。11年前行“白内障”手术。 个人史：无吸烟史，否认大量粉尘接触史。 辅助检查 2015.3.9体检发现右肺多发占位。胸部CT示：右肺上叶后段见类圆形软组织结节影，3.1cmx1.9cmx3.0cm，边缘毛糙，内见偏心性小空洞形成，右肺内见多发小结节影；左肺下叶后基底段似见小结节影；右侧胸腔少量积液。 体检，胸部CT 2015.3.19PET-CT检查：右肺上叶后段见一大小2.6*2.5*2.4cm软组织密度结节影，边缘毛糙，其内可见偏心性空洞影，临近胸膜增厚、粘连，病灶显像剂异常浓聚，SUVmax约6.3，延迟扫描显像剂摄取进一步升高，SUVmax约10.2，余右肺散在多发大小不等密度增高结节影，边界清楚，显像剂摄取未见明显增高。 入院，PET-CT 2015.3头颅MRI示：未见转移。 入院，头颅MRI 治疗经过 外科活检：患者于2015.3.25在西南医科大学附属医院胸外科全麻下行VATS单孔右上肺占位切除、右侧胸腔积液清除术，术中快速冰冰切片为腺癌。 术中所见：右肺发育较好，肺表面见多个大小不等白色小结节；右侧胸腔内见污秽浑浊积液约200ml，壁层胸膜见广泛分布大小不等的白色小结节；包块位于右上肺后段，直径约3cm，切面灰褐相间，局部脏层胸膜皱缩明显。 2015.3.30外科活检病理：“右肺上叶”中-低分化腺癌。分子病理学提示：EGFR19外显子缺失突变。 第一次活检 诊断：右上肺周围型中低分化肺腺癌 cT4N0M1a(右侧胸膜)-IV期，EGFRExon-19del ，PS 0分，疼痛1分 ；2型糖尿病。 2015.3.27术后复查胸部CT：右肺上叶部分缺如，右肺、左肺下叶见散在斑片、结节影；右侧胸腔少量积液。 术后，胸部CT 一线治疗：患者于 2015.4起予以“厄洛替尼 150mg qd po”行靶向治疗，服药期间出现2级皮疹（瘙痒、红斑、脱屑，小于50%BSA），2级腹泻（大便每天4-6次），味觉减退。 2015.8.26（服用厄洛替尼5个月）复查胸CT：右肺上叶部分缺失。右肺上叶、下叶散在淡薄斑片影，右肺下叶内基底段胸膜下淡薄小结节影；双侧胸腔未见积液。与2015.3.18旧片对比，肺内病灶数目明显减少、体积缩小，右侧胸腔积液完全吸收；右肺上叶、下叶散在淡薄斑片影。 服用厄洛替尼5个月，复查胸CT 2016.3.21（服用厄洛替尼12个月）复查胸CT：'右肺上叶术后'：右肺散在多发结节影。右侧胸腔少量积液。 服用厄洛替尼12个月，复查胸CT 2016.5.3EGFR基因29种突变检测（全血、ARMS）（TKI13月）：EGFR19外显子突变野生型，20外显子T790M突变野生型。 2016.7.29（服用厄洛替尼16个月）复查胸CT：右肺散在多发结节影；右侧胸腔少-中量积液，部分包裹，与2016-6-28的CT比较，略有增多。
服用厄洛替尼16个月，复查胸CT 2016.7.30（服用厄洛替尼16个月）胸水B超：右侧胸腔内见游离液性暗区，暗区深度约9.3cm；左侧胸腔内未见游离液性暗区。
服用厄洛替尼16个月，胸水B超 患者使用第一代EGFR-TKI耐药，拟行二次组织活检明确耐药机制。 我院2016.8.1第1次内科胸腔镜活检病理：“右侧壁层胸膜”见腺癌浸润，符合肺来源。
第二次活检 2016.8.5PET-CT复查：右肺多发散在分布大小不等的结节影，较大者位于右肺下叶基底段，大小约1.6cm*1.0cm，显像剂浓聚，SUVmax约3.6，延迟扫描SUVmax约6.3；纵膈及右侧肺门多发淋巴结显示，显像剂摄取，SUVmax约7.3，；右侧胸膜增厚，并多发结节影，现象级社区，SUVmax约4.6，延迟扫描SUVmax约6.3。
一代EGFR-TKI耐药后，PET-CT复查 2016.8.12第2次内科胸腔镜活检病理：“肺组织、右侧壁层胸膜”符合腺癌改变。
第三次活检 2016.8.29 EGFR基因T790M突变检测（胸膜组织、NGS）：EGFR 19外显子突变，突变丰度1.82%。 2016.8.31EGFR基因T790M突变检测（全血、Super-ARMS）：T790M突变野生型。 二线治疗：患者于2016.8.12和8.15于胸腔内灌注贝伐珠单抗 200mg控制血性胸水，复查B超和CT提示胸水明显减少。分别于 2016.9.5、9.28、11.8、12.7起予以“培美曲塞0.7 d1（500mg/m2）+奈达铂 37mgd1-3（80mg/m2）+贝伐珠单抗 370mg d1（7.5mg/kg）”T1-4四周期治疗，用药期间一度出现SBP最高达210mmHg，自行恢复。 2016.9.1（胸腔2次灌注贝伐单抗后）胸水B超：右侧胸腔内见液性暗区，暗区深度约2.1cm；左侧胸腔未见游离液性暗区声像。
胸腔2次灌注贝伐单抗后，胸水B超 2016.10.28（培美曲塞+奈达铂+贝伐珠单抗 2周期后）复查胸CT：右肺多发结节影，与2016-8-31旧片对比，右肺部分结节密度似较前降低；右肺多发斑片状密度增高影；右侧胸腔少量积液（部分包裹）。
培美曲塞+奈达铂+贝伐珠单抗 2周期后，复查胸CT 2016.12.29（培美曲塞+奈达铂+贝伐珠单抗 4周期后）复查胸CT：右肺上叶部分切除术后表现，右肺散在结节，较2016-10-28日旧片对比右肺结节有所缩小、减少；右侧胸水吸收。双肺少许慢性炎症。
培美曲塞+奈达铂+贝伐珠单抗 4周期后，胸CT 维持治疗一阶段： 患者于2017.1.17和2.21予以“培美曲塞0.7 d1（500mg/m2）+贝伐珠单抗 370mg d1（7.5mg/kg）”T5-6维持治疗两周期。 2017.2.27（维持治疗2周期）复查胸CT：右肺上叶部分切除术后表现，右肺散在小结节及条索，较2016-12-29日旧片对比，肺内病灶部分变淡。
维持治疗2周期，胸CT 维持治疗第二阶段：患者于2017.3.23、5.2、6.6、7.11、8.3、9.20、10.22予以“贝伐单抗 370mg d1（7.5mg/kg）+厄洛替尼150mg qd”T7-13 维持治疗。 2017.10.23（维持治疗9周期10月后）复查胸CT：右肺上叶部分切除术后表现，双肺散在结节，与2017-8-29日CT片对比无明显改变。
维持治疗10月后，胸CT 维持治疗第二阶段：患者于2017.11-2017.12、2018.1-2018.10继续予以“贝伐珠单抗 370mg d1（7.5mg/kg）+厄洛替尼150mg qd”T14-25 维持治疗。 2018.10.30PET-CT复查：右肺散在分布大小不等的结节影，较大者位于右肺下叶基底段，大小约1.4cm*1.2cm，SUVmax约5.7；L5椎体右份、左侧髂骨、耻骨联合右侧、右侧股骨大转子局限性显像剂摄取增高，SUVmax约为2.9，部分骨质内见结节状稍高密度。
维持治疗第二阶段后，PET-CT 病史小结
专家讨论
孙建国：第一个问题，目前基因检测标本还是以组织为主，但无论是组织还是血液阳性结果都是被认可的，因为组织检测相对时间较长，而血液阴性结果则需组织标本检测。第二个问题，贝伐珠单抗使用过程中出现收缩压增高时，在密切监视患者情况，同时使用降血压的药物时，尽量维持剂量，7.5mg/kg的剂量选择对于PFS、OS影响不大，但可能会影响ORR。第三个问题，恶性胸腔积液患者实施贝伐珠单抗胸腔灌注和全身治疗时，个人会将贝伐珠单抗15mg/kg分两到三次胸腔灌注，只要最大剂量不超过15mg/kg，既不会影响全身治疗。 赵明芳：第四个问题，EGFR、ALK阳性肺癌患者是不建议免疫治疗的，因为其获益的可能性较小，IMpower150研究中驱动基因阳性患者获益是采用的四药联合方案（atezolizumab+二联化疗＋贝伐珠单抗），而其他免疫治疗联合靶向药物的方案，间质性肺炎或肝损伤发生率在50%左右。第五个问题，蓝印计划4种不同的抗体中，SP-142 PD-L1检测的准确性相对较差，有大约1/3的患者是不一致的，而NCCN指南中免疫单药一线治疗有严格要求，PD-L1表达必须＞50%，免疫联合化疗一线应用药物只有atezolizumab和帕博利珠单抗，免疫二线应用则atezolizumab、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗皆可，而免疫巩固治疗、辅助治疗、新辅助治疗中国临床数据尚未公布，有这部分需要的患者还是优先参加临床试验。第六个问题，贝伐珠单抗治疗并不是针对肿瘤细胞，而是结合血液中游离的VEGF，其联合化疗有协同增效的作用，但安罗替尼有抗肿瘤作用，它是多靶点的小分子TKI，如果患者没有安罗替尼禁忌症的患者，换药问题不大。 |
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