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《中国糖尿病杂志》于2019年第3期全文发表了由国内多位顶级内分泌与糖尿病专家撰写的《二甲双胍临床应用专家共识（2018年版）》。认真拜读后受益良多，但对于其中部分内容提出商榷，希望有幸得到相关专家指导。 众所周知，心血管病等大血管并发症是糖尿病致死致残的主要原因，因此一种降糖药物对大血管事件发生率的影响自然会成为最大关注点之一。正因如此，翻阅新版专家共识时我首先拜读了与心血管事件有关的内容。该共识中表1第六款述及：“二甲双胍具有明确的心血管保护作用。二甲双胍可减少新诊断及已经存在心血管疾病的T2DM 患者的心血管事件发生风险”。其推荐级别为A（在本表格下方注释到：“A：强力推荐，证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊”）。究竟有哪些肯定性的证据能够支撑“强力推荐”呢？ 继续阅读正文，在第六部分“对心血管系统的影响”一节中，较为详细地阐述了相关的研究证据。首先写到：“UKPDS 研究显示，使用二甲双胍的肥胖T2DM 患者的全因死亡风险相对下降35%、心肌梗死风险下降39%”，证据等级为I级（附表1中对I级证据的注释为：“按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的RCT及对其所做的系统性评价或Meta分析”）。此处引用的参考文献为1998年发表于Lancet杂志的UKPDS 34研究。UKPDS 34研究是UKPDS研究的超重/肥胖亚组分析，旨在探讨与磺脲类药物或胰岛素相比，应用二甲双胍强化降糖对初诊2型糖尿病患者终点事件的影响。该研究首先比较了单纯饮食干预（411例）与应用二甲双胍强化降糖的疗效差异；同时比较了接受二甲双胍（342例超重/肥胖患者）、氯磺丙脲（265例）、格列本脲（277例）或胰岛素（409例）强化降糖治疗的临床疗效。结果发现，与胰岛素或磺脲类药物治疗相比，超重/肥胖的2型糖尿病患者应用二甲双胍强化降糖有助于降低糖尿病相关终点事件发生率。这项研究有两点需要注意：一是亚组分析，而不是主体研究；二是仅342例超重/肥胖的初诊糖尿病患者接受了二甲双胍治疗。这两个特点似乎并不符合本专家共识中对于I级证据的定义，当然也就难以支撑前文所述的A级强烈推荐。 随后，文章叙述到：“UKPDS 10年随访研究显示，使用二甲双胍治疗带来的大血管并发症及死亡风险的获益具有延续效应，且其降低死亡和心肌梗死的作用显著优于磺脲类和胰岛素”，所引用的文献为2008年发表于New England Journal of Medicine的UKPDS 80研究。UKPDS 80研究是UKPDS主体研究的延长期随访，具有3个特点：其一，不是真正意义上的随机化临床试验，其意义与UKPDS 33显然不同，甚至其证据力度不及UKPDS 34；其二，不是专门针对二甲双胍的临床试验；其三，仅有279例服用二甲双胍的患者参加了延长期随访，完成随访者仅有136例受试者。这三个特征同样不符合本专家共识中对于I级证据的定义。 这一专家共识所引用的第三个证据是REACH研究，按照其标注的第80条参考文献检索并阅读该文献，发现此研究并未证实“二甲双胍治疗2 年，全因死亡相对风险下降24%”，并且研究内容似乎与此结论风马牛不相及。 第四个证据是HOME研究。该研究有两个特征：其一，受试者总数仅390例，服用二甲双胍的受试者只有131例完成试验；其二，该研究中二甲双胍组与对照组之间主要终点事件发生率并无显著性差异（Metformin was not associated with an improvement in the primary endpoint），只是二级终点（大血管事件发生率）有统计学意义的下降。因此这一研究也不符合I级证据的要求。 第五个证据是针对一项前瞻性队列研究中部分数据的分析，距I级证据的要求更是相差甚远。 第六个证据是我国学者所完成的一项多中心、随机化、双盲、安慰剂对照试验，即SPREAD研究，这也是本部分内容中唯一一项真正意义上的随机化临床试验。但美中不足的是，该研究受试者总数仅为304例，其中服用二甲双胍者为156例。这一研究是否符合I级证据的要求？请大家裁定。 基于上述解析，我认为本专家共识中所采信的研究证据不符合I级证据的条件，不足以支撑A级推荐，因而“二甲双胍具有明确的心血管保护作用”这一提法依据不足。 以上个人观点，不妥之处敬望各位专家指正。 （河北省人民医院 郭艺芳） |
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