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已有许多报道发现，恶性程度高的肿瘤细胞来源的外泌体能促进细胞增殖和侵袭转移【1】。细胞分泌的外泌体包括多种蛋白和RNA，外泌体通过这些内容物影响发挥作用。直径30-150纳米的外泌体被包裹在多囊泡（multi-vesicular bodies MVBs）。MVBs与细胞膜融合之后，将外泌体内容物释放到细胞外。有研究发现，溶酶体功能的失调会导致外泌体合成增多，多囊泡与细胞膜融合增多，从而导致外泌体分泌增加。溶酶体的功能失调会破坏溶酶体降解活性，导致多囊泡体积变大，之后与细胞膜融合，外泌体分泌增加。 2019年4月11日，来自美国康奈尔大学的Richard A. Cerione课题组在 Developmental Cell 在线发表题为Loss of Sirtuin 1 Alters the Secretome of Breast Cancer Cells by Impairing Lysosomal Integrity的文章，揭示了Sirtuin1（SIRT1）缺失可改变溶酶体的完整性，从而影响乳腺癌细胞外泌体的成分，进而可促进乳腺癌的浸润。 本文章发现，Sirtuin 1（SIRT1）在恶性程度高的乳腺癌中表达明显降低，SIRT1表达的降低导致溶酶体液泡型氢离子泵亚基（A subunit of the lysosomal vacuolar-type H+ ATPase proton pump，ATP6V1A）的转录本稳定性降低。ATP6V1A表达降低引起溶酶体pH值无法正常降低，溶酶体功能受损，外泌体分泌增加。外泌体分泌的水解酶、组织蛋白酶等增加，降解细胞外基质，促进乳腺癌浸润。 SIRT1也被成为“长寿基因”。将SIRT1异位表达在酵母和哺乳动物细胞中会延长寿命【2】。SIRT1在肿瘤细胞中的作用有多面性。有些报道发现SIRT1会促进某些类型的肿瘤【3】。然而也有一些发现显示在恶性程度高的乳腺癌中SIRT1是一个肿瘤抑制蛋白，SIRT1的降低会促进肿瘤转移【4】。本研究发现，在转移能力高的乳腺癌三阴性乳腺癌中SIRT1的表达明显降低。在MDA-MB-231细胞中沉默SIRT1的表达，会导致细胞中多囊泡变大，外泌体分泌增多。分析对照组和SIRT1沉默细胞组外泌体的成分发现，SIRT1沉默后外泌体中含有大量被泛素化的蛋白但未降解的蛋白，其中包括水解酶，蛋白分解酶等，并且这些蛋白之后会分泌到细胞外。在SIRT1沉默的细胞中，多囊泡中RAB27A的含量会增加，RAB27能够促进多囊泡和细胞膜的融合。 进一步研究发现SIRT1的沉默会干扰溶酶体降解多囊泡的能力。如果沉默了促进多囊泡和溶酶体融合的Rab7分子也会导致多囊泡变大，与SIRT1沉默的细胞表型非常相似。SIRT1的沉默通过抑制ATP6V1A转录本的稳定性，从而抑制细胞内溶酶体的酸化。ATP6V1A的mRNA的3'UTR含有非常多A-U富集的结构和多个U组成的结构，其他溶酶体相关的基因不含有这些结构。这些特殊的结构导致SIRT1的沉默会影响ATP6V1A转录本的稳定性。推测其中的机制是SIRT1的沉默导致某个蛋白的乙酰化，从而此蛋白失活。此蛋白或许能够与ATP6V1A的转录本结合，维持转录本的稳定性。但遗憾的是，本研究未鉴定出SIRT1的作用底物，未能解释其中具体机制。 这项研究不仅揭示了低表达的SIRT1是如何通过外泌体影响乳腺癌浸润的，另外SIRT1与溶酶体功能之间的联系或许也能够解释SIRT1降低如何对衰老和神经退行性疾病产生负面影响。其中的具体机制还需要更多研究来阐明，或许会给疾病带来曙光。 原文链接： https:///10.1016/j.devcel.2019.03.011 制版人：珂 参考文献 1. Costa-Silva, B., Aiello, N.M., Ocean, A.J., Singh, S., Zhang, H., Thakur, B.K., Becker, A., Hoshino, A., Mark, M.T., Molina, H., et al. (2015). Pancreatic cancer exosomes initiate pre-metastatic niche formation in the liver. Nat. Cell Biol. 17, 816–826. 2. Cohen, H.Y., Miller, C., Bitterman, K.J., Wall, N.R., Hekking, B., Kessler, B., Howitz, K.T., Gorospe, M., de Cabo, R., and Sinclair, D.A. (2004). Calorie restriction promotes mammalian cell survival by inducing the SIRT1 deacetylase.Science 305, 390–392. 3. Chung, Y.R., Kim, H., Park, S.Y., Park, I.A., Jang, J.J., Choe, J.Y., Jung, Y.Y., Im, S.A., Moon, H.G., Lee, K.H., et al. (2015). Distinctive role of SIRT1 expression on tumor invasion and metastasis in breast cancer by molecular subtype.Hum. Pathol 46, 1027–1035. 4. Simic, P., Williams, E.O., Bell, E.L., Gong, J.J., Bonkowski, M., and Guarente,L. (2013). SIRT1 suppresses the epithelial-to-mesenchymal transition in cancer metastasis and organ fibrosis. Cell Rep 3, 1175–1186. |
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