睾丸缺失、小头畸形，罪魁祸首竟然是贫血

Aziz MA et al. Bangladesh Med Res Counc Bull 2016; 42:147-149^[1]

照片中的小男孩2岁9个月，孟加拉国人，出生时有双手拇指缺失，双腕屈肌畸形；后一直伴有全身无力、反复发烧和身体异常。男孩身材矮小，并伴有小头畸形和全身色素沉着。男孩在医院就诊后发现存在左肾和右侧睾丸缺失，通过基因检查明确了“范可尼贫血”的临床诊断。

范可尼贫血究竟是一种什么样的疾病，为什么会有如此严重的症状呢？

范可尼贫血

范可尼贫血（Fanconi Anemia，FA）是一种罕见的常染色体隐形遗传疾病，以再生障碍性贫血、先天性发育畸形和癌症易发为主要特征。骨髓衰竭是病人产生血液系统异常的主要原因。

骨髓是人体重要的造血器官，负责制造血液系统的三系细胞，包括负责运输氧到身体各组织和器官的红细胞，对抗体内感染的白细胞,和有促进血液凝集和止血作用的血小板（图1）。

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图1：骨髓中的三系造血系统

1927年，Guido Fanconi医生对“范可尼贫血”进行了首次描述，患有小头畸形的三胞胎兄弟，出现皮肤色素沉着、身材矮小且睾丸发育不全等症状，并在其5-7岁间相继患上了致命的贫血^[3]，“范可尼贫血”也因此得名。

范可尼贫血的病因

FA的发生主要由于异常基因受损且无法修复，进一步导致细胞损伤。FA作为一种遗传性疾病，其主要发生在携带致病基因的父母所生的孩子身上，在父母双方均具有此基因并遗传过来的情况下才会表达。因此，FA的发病率较低，一般为10-50/10万^[4]；但在特殊人群中，如在德系犹太人和荷兰裔南非人中，或者是近亲结婚的情况下，基因携带率和发病率均有所提高^[5]。

范可尼贫血的症状

FA并没有非常典型的临床表现，但由于基因缺陷和对骨髓造血系统的影响，病人可在出生时出现先天性缺陷，或在少儿或成人期出现血液系统异常。

先天出生缺陷症状

有2/3的FA病儿出现先天出生缺陷症状^[6]，包括：

• 最常见的骨骼缺陷：如拇指缺如或畸形，桡骨发育不全，小头畸形，髋关节脱位，脊柱侧凸等（图2）；

• 皮肤改变：如出现色素沉着过度、“咖啡屋黑斑”，白癜风等；

• 眼睛和耳朵畸形：出现眼睛问题，耳聋等；

• 肾脏缺陷：无法形成正常肾脏；

• 先天性心脏缺陷。

Aziz MA et al. Bangladesh Med Res Counc Bull 2016; 42:14^[1]

图2：FA病人的骨骼缺陷

再生障碍性贫血症状

FA患者出现骨髓造血异常，表现为三系减少的症状，包括：

红细胞减少症状：由贫血所致，出现头晕，头痛，乏力，手脚温度低等症状；

白血胞减少症状：由感染所致，出现发热等症状；

血小板减少症状：主要表现为出血等症状，严重时可出现内脏及颅内出血。

成长障碍的症状

病儿在成长过程中可出现异常生长情况，主要表现为：

• 低体重

• 饮食差

• 生长延迟

• 高度低于正常

• 头部尺寸比正常小

• 智力残疾

成人的症状

在成年后诊断FA，主要影响生殖系统，表现为生殖器官小于正常。在女性病人中，其症状还可包括：

• 月经期延迟

• 生育能力减退

• 频繁流产

• 停经提前

癌症相关症状

FA病人因自身存在的基因缺陷问题，有很大几率发展为癌症，并表现出所患癌症的相关症状。

范可尼贫血的遗传学和病理生理学

FA为遗传性疾病，其发生发展和基因异常相关。在对FA病人的染色体进行细胞融合实验后，检测出FANCA，FANCC，BACA2，FANCD2，FANCE，FANCF，FANCG和FANCL等8组基因存在突变。其中，FANCA基因突变最常发生^[7]。而FA中,基因突变和疾病发生的病理生理学之间的关系并不明确。研究显示，至少有5种FA蛋白可在细胞核中形成核心复合物，并且可能在DNA修复过程、染色体稳定性维护和细胞周期控制中与其他核仁调节蛋白产生相互作用，但具体的途径和机制尚不清楚；其他的FA蛋白可影响到细胞氧敏感性、细胞凋亡、端粒维持和造血干细胞的调节^[6，7]。

范可尼贫血的诊断

范可尼贫血的检查包括：

一般检查：

1、家族史调查：父母近亲结婚可增加患病风险，询问家族病史有利于疾病诊断；

2、发育检测：多见于儿童期发病，可进行相关检测；

实验室检测：

1、血常规检测：出现全血细胞减少的血常规表现，少数可出现仅一系或两系细胞减少，可出现网织红细胞减少、粒细胞中发现中毒颗粒；

2、骨髓穿刺检测：再生障碍性贫血骨髓象，可出现增生、幼稚细胞；

3、染色体检测：血样中加入特定药物进行分析，染色体可见断裂、交换、环形染色体等畸变（图3），此检测有明确的诊断的意义；

4、DNA交联剂，如二羟丁烷或丝裂霉素C，在培养中与FA细胞交联，导致特异性染色体断裂是范可尼贫血的诊断性实验^[6]。

Avani et al. Indian pediatrics 51(6):501 · June 2014^[8]

图3：范可尼贫血时的染色体断裂

其他检查：

1、针对掌指关节的X-线或其他影像学检测。

2、听力、视物等测试。

3、肾脏超声检测。

4、HLA检测，可用于骨髓移植参考。

范可尼贫血的预后和治疗

90%以上的FA病人在30岁前出现骨髓衰竭；此外，罹患FA的病人有33%的发展成血液恶性肿瘤的风险，以急性髓系白血病和骨髓异常增生综合征最为常见；有28%的在40岁之前发生其他系统恶性肿瘤的风险^[9]。其中，以头颈部、生殖器和皮肤的鳞状细胞癌最为常见，其次为肝脏、脑部和肾脏的癌症^[7,9]。大多数患者在20岁左右由于骨髓衰竭或者白血病而死亡，其中FANCC基因突变的病人发生骨髓衰竭的年龄小，预后差^[9]。

FA病人的治疗主要采取对症治疗方案，包括：

◉定期检测和筛查，跟踪并评估病情

1、定期血象检测；

2、可每年进行骨髓象检测；

3、肿瘤筛查。

◉针对再生障碍性贫血的一般支持治疗

1、贫血时可输注血细胞或成分输血；

2、出现感染时采取抗生素治疗。

◉激素治疗

1、持续使用雄性激素增加血细胞的长期产量；

2、应用羟甲烯龙联合小剂量泼尼松，维持血红蛋白正常水平。

◉骨髓移植

综上所述，范可尼贫血作为罕见的常染色体隐形遗传疾病，发生率低，但其症状严重，死亡率高，且除骨髓移植外无较好的治疗手段。当儿童出现发育不良，骨骼畸形，反复感染、出血等相关症状时，应考虑到该病存在的可能性，并行相关检查予以明确。

【参考文献】

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1. Aziz MA, Chowdhury MU, Khan R, Shah MS, Islam S. Fanconi Anaemia – A Rare Case Report[J]. Bangladesh Med Res Counc Bull 2016; 42:147-149

2. http:///diseases/bone-marrow-transplant

3. Fanconi G: Familial Infantile Pernicious-like Anemia (Pernicious Blood Picture and Constitution). Jahrbuch fur Kinderheilkunde 1927; 117:257-280

4. Jacquemont C, Taniguchi T. The Fanconi anemia pathway and ubiquitin [J]. BMC Biochem, 2007, 8 suppl1:S10

5. Morgan NV, Essop F, Demuth I, et al. A common Fanconi anemia mutation in black populations of sub-Saharan Africa [J]. Blood, 2005, 105(9):3542-3544

6. Tischkowitz M, Dokal I: Fanconi anaemia and leukaemia-clinical and molecular aspects. Br J Haematol 2004; 126:176-191

7. Avani, Solanki，Babu Rao, Vundinti. Prenatal detection of fanconi anemia [J]. Indian pediatrics, 51(6):501

8. Tischkowitz MD, Hodgson SV: Fanconi anaemia .J Med Genet 2003; 40:1-10.

9. Kutler DI, Singh B, Satagopan J,et al: A 20-year perspective on the International Fanconi Anemia Registry (IFAR).Blood 2003; 101:1249-1256.

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