AZD9291（奥西替尼）的耐药机制及耐药后的对策
一、关于服用AZD9291必须了解的重点
1. 试验证实AZD9291的疗效与剂量无明显关系，但80mg/d时的不良反应最轻。减少剂量和停药可使不良反应率分别降到7%和6%。
2. AZD9291（奥西替尼）已经被批准用于一线治疗非小细胞肺腺癌。临床试验也证明，首次选用AZD9291治疗可以避免获得性耐药的产生，因其能高效应对T790M突变。总的来说，AZD9291对于T790M突变阳性的患者效果显著且剂量为80mg/d时患者耐受性最佳。
3. 推荐剂量为80mg /d，此剂量的皮疹发生率为27%，腹泻率为20% (Ⅲ级以上为1%)，高血糖发生率为2%，比已上市的易瑞沙和特罗凯等导致的胃肠道及皮肤毒性更少更轻。
4. EGFR突变的肺癌患者发生BM（脑转移）的概率为23.9%,且通常预后不佳。第一代和第二代（阿法替尼）靶向药透过血脑屏障的能力很差，无法治疗这类患者，而AZD9291分布到大脑的剂量大约高出吉非替尼（易瑞沙）十倍。试验表明AZD9291(80mg/d)足以靶向治疗BM 和EGFR突变的肿瘤患者。
二、AZD9291（奥西替尼）的耐药机制
1.获得性耐药的EGFR突变
首次AZD9291人体内Ⅰ/Ⅱ期试验发现平均用药9.6个月后出现疾病进展，即耐药产生。AZD9291获得性耐药的三种机制( T790M+ /C797S + ，T790M+ /C797S －和T790M－ /C797S－)，最常见的是EGFR20号外显子EGFR C797S突变。有研究发现，如果在T790M突变的野生型细胞中发生了C797S突变，细胞将对第三代TKI 耐药但却对第一代TKI敏感。这意味着9291耐药，可以换用易瑞沙或者特罗凯。
2. 获得性耐药的非EGFR突变
其中NRAS突变和NＲAS /KＲAS 放大激活ＲAS-MAPK是一种常见的对AZD9291 产生耐药的机制。针对这种突变，MEK抑制剂( 司美替尼)用于AZD9291耐药细胞株能延缓耐药的发生。司美替尼和AZD9291联合使用，显著延缓了耐药的产生，还可以让耐药的肿瘤缩小。另一个MEK抑制剂(曲美替尼) 与AZD9291合用，也能阻碍了获得性耐药的进展。
3. 其他耐药机制
HER2和MET扩增也是AZD929产生耐药的机制，在产生耐药的同时T790M突变也消失。
最近也有报道,BRAF V600E基因突变是产生AZD9291获得性耐药的机制之一。
Ercan等发现L718Q 突变也是AZD9291 耐药的机制之一。
此外，AZD9291与传统抗癌药物的联合治疗可能有利于多药耐药的肿瘤患者。
4. 非小细胞肺癌转化为小细胞癌
临床报道了两例个案，两个患者在发现T790M突变以后，使用AZD9291，分别在用药后的14个月和18个月发生耐药，随后病理检测，提示小细胞癌。
所以在临床上用AZD9291的患者，若疾病发生快速进展有必要再次病检，且联合化疗治疗，效果显著。
三、联合用药对AZD9291 耐药的影响
AZD9291的多种耐药机制提示联合治疗也许可以抑制或延缓耐药的出现。
AZD9291分别与PDL1单抗( MEDI4736 )、MET抑制剂( 沃利替尼，AZD6094)、MEK抑制剂( 司美替尼) 其中一种联合治疗有EGFＲ和T790M突变的晚期NSCLC患者。该试验的初步结果如下:42名(MEDI4736 14 名、沃利替尼7 名，司美替尼21 名) 患者出现了潜在协同效应且只有轻/中度不良反应。
另外，AZD9291联合西妥昔单抗疗效比AZD9291单药治疗更佳，可以有效的延缓耐药。
四、AZD9291耐药后的治疗方案
AZD9291产生获得性耐药的机制各异，所以在临床上需因地制宜，根据不同的耐药机制采用不同的治疗方案。临床上出现AZD9291耐药后目前有几种治疗方案:
(1) 换成其他第3代药物:CO-1686、HM61713、EGF816、ASP8273、WZ24002等;
(2) 第四代EGFＲ TKI:《Nature》首次发表了克服C797S基因突变的新药:EAI045。研究称EAI045联合西妥昔单抗可以有效治疗AZD9291耐药的肺癌，能使肿瘤缩小，但单独用EAI045无效，需要联合西妥昔单抗使用;
(3) 联合PD-1 /PD-L1 免疫治疗(MEDI4736 );
(4) 联合MET抑制剂: 沃利替尼(AZD6094 );
(5) 联合MEK 抑制剂: 司美替尼(AZD6244);
(6) 化疗和放疗。
不管采用以上何种方法抵抗或延缓耐药，都要根据患者的自身情况进行个性化治疗。
总结
虽然实际应用中9291耐药的报道很少，但是靶向药物耐药是一个必然的趋势，如何正确的应对，需要随时关注最新的研究成果。
