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最近《欢乐颂2》正在热播，吃饭聊天的时候，看着美女小师妹那投入的表情和叭叭叭叭唾沫横飞的对五美挨个点评，我实在忍不住看了剧透，几分钟撸完第一部《欢乐颂》，然后顺便让五美给我们解说一下非小细胞肺癌分子靶向药物（TKI）治疗那些事儿。 1.我是关雎尔，EGFR突变的晚期非小细胞肺癌一线治疗我推荐TKI 二十年来一直按部就班，过着父母早就替她规划好的生活。文静内敛的性格往往让人忽略她的存在，家教良好、知礼懂事更是她一贯的标签。 中规中矩、按部就班的关雎尔，在我看来像极了下面2017年NCCN指南里晚期非小细胞肺癌EGFR敏感突变的治疗推荐。 在一线化疗前发现的EGFR敏感突变，厄洛替尼，阿法替尼，吉非替尼三个药物都是1类证据，都可以选，如果你有选择困难症，那你就自己抓阄去吧。 如果EGFR敏感突变是在一线化疗期间发现的，可以先完成既定的化疗方案，包括维持治疗。当然了，也可以从发现EGFR敏感突变之日起就停止化疗，开始换用厄洛替尼，阿法替尼，吉非替尼都可以。 所以别再纠结到底是先靶向还是先化疗了，如果按照指南推荐是先靶向，但是如果已经由于各种原因把化疗做上去了也别后悔，后面还有机会用TKI，因为TKI提高的是PFS，而不是总生存。先靶向后化疗，先化疗后靶向，总体OS没什么差别，6大临床研究均已证实。 几个知识点 敏感突变： 19号外显子缺失突变，约占EGFR突变的45%。 21号外显子（L858R）突变，约占EGFR突变的40%。 其他药物敏感突变包括21号外显子（L861Q）和18号外显子（G719X）。 EGFR突变与KRAS突变同时发生的概率<> EGFR在西方腺癌中的突变发生率为10%，而在亚裔人群中为50%，尤其在女性，不吸烟，非粘液腺癌中突变率更高。 2.我是邱莹莹，到处碰壁的我像不像TKI的各种耐受机制？ 邱莹莹典型傻白甜，职场和生活到处碰壁，各种不顺，不是被骗炮，就是遇到直男癌晚期的男友。 在晚期非小细胞肺癌TKI治疗方面出现耐药是大家最头痛的，而且耐受机制不少，这和邱莹莹最像了。 原发耐药：别用了，用了也没卵用 晚期非小细胞肺癌对TKI的原发耐药与KRAS突变，ALK或ROS1基因重排有关。20号外显子插入突变也与TKI原发耐药有关。 获得性耐药：开始效果挺好，后来没卵用了 没有一个药物是永远有效的， TKI虽好，也会耐药。大部分用了一线TKI药物治疗的患者在9-13个月左右都会发生耐药。 耐药机制主要包括以下几个方面： T790M突变 占获得性耐受机制发生的60% MET扩增 非小细胞向小细胞转化 上皮间质转化 3.我是安迪，我为奥西替尼（AZD9291）代言 安迪高冷，干练，实力雄厚，对于邱莹莹遇到耐药的难题，只能让安迪去轻松化解了。 所以安迪很像明星药物奥西替尼（AZD9291），新英格兰杂志一战成名，奥西替尼到了中国还起了一个泰瑞沙的名字，听起来像不像是易瑞沙的妹妹啊？姐姐遇到的耐药，妹妹来解决？真是抗癌姐妹花啊！ 看NCCN指南推荐，一线TKI进展后要检测T790M，毕竟这个耐药机制占了60%，不检测它检测谁？ 如果是缓慢进展咱们就不提了，可以局部治疗并继续TKI。 如果是脑转移，T790M突变阳性，奥西替尼（AZD9291）是1类证据。 如果是多个病灶进展，T790M突变阳性，奥西替尼（AZD9291）是1类证据。 TKI耐药后，奥西替尼对T790M突变阳性的患者，反应率是71%，疾病控制率是93%。 奥西替尼对于T790M突变阴性的患者，也有21%-29%的反应率和60%左右的疾病控制率。这可能与肿瘤内异质性，活检标本小，检测T790M突变假阴性或低检出率以及可能存在其他耐药制剂有关。 4.我是曲筱筱，有钱任性，但也能解决TKI的耐药问题 精灵古怪、我行我素是曲筱筱的标签，出身富二代，非要靠实力去拼。对于邱莹莹解决不了的问题，除了安迪，最有可能摆平的那就是曲筱筱，为什么？有钱，有颜，有智商，有情商。 那我们就来看看，TKI耐药之后，除了奥西替尼能解决T790M突变这个难题之外，曲筱筱是怎么解决问题的。 对于接受过EGFR TKI和化疗后进展的患者，NCCN指南推荐（2A类证据）阿法替尼联合西妥昔单抗治疗。T790M突变患者阳性的反应率为32%，T790M阴性患者的反应率是25%，没有差异。 阿法替尼联合爱必妥绝对是超豪华方案了，但效果不如奥西替尼好，所以耐药后T790M突变阳性的患者，1类证据还是奥西替尼。但这个方案起码也提供了一个新的选择。 5.我是樊胜美，希望肺腺癌术后辅助TKI治疗能够一鸣惊人 论颜值，五美里面我最喜欢的就是樊胜美。肤白貌美气质佳，一撩头发就能拿下一堆直男。可惜樊胜美走的路并不顺，一心想掐尖，但是永远比不上实力雄厚的安迪，也比不上富二代的曲筱筱，想要跳跃自己所处的阶级壁垒，一个字，难！ 就好像肺腺癌的术后辅助治疗，折腾几年了，也没突围。就说上个月你如果要问我，肺腺癌术后的辅助治疗有哪些？我肯定回答根据术后分期决定化疗和放疗。 如果你问我，能不能用TKI治疗？ 我肯定会说，“哥们儿，玩呢？术后辅助TKI治疗早就证明没啥卵用啊！” 但是这个月ASCO的报道让肿瘤学界朋友圈刷屏了，TKI在肺腺癌 EGFR突变阳性患者术后辅助治疗中逆袭了，有了一席之地，而且似乎有要替代辅助化疗的意思。看到这个消息，我第一时间想到了樊胜美，希望她也能逆袭成功！ 这个报告是这样的： 我国27家中心，筛选400多例患者，共入组222例II-IIIA期患者，头对头对比吉非替尼与化疗（长春瑞滨+顺铂）作为标准术后辅助化疗对患者3年无疾病生存期的影响。 吉非替尼组，维持2年口服给药 长春瑞滨+顺铂 化疗组，接受4个周期化疗（因为患者对化疗不能长时间耐受，所以化疗方案时间较短） 结果：对于接受吉非替尼患者来说，中位复发时间(无疾病生存期)是28.7个月，而接受化疗的患者中位复发时间为18个月。 也就是说接受TKI治疗组，延缓复发了10个月左右。 在治疗副作用方面，接受吉非替尼治疗的患者(12%)出现副作用的人数少于化疗患者(48%)。 首席作者吴一龙教授指出，辅助吉非替尼可能是II-IIIA期EGFR突变肺癌患者的一个重要选择，在较早期肺癌患者中可考虑常规EGFR检测。我们打算随访这些患者直至可以充分衡量总生存期和无进展生存期。 为什么以前关于肺癌术后辅助TKI治疗的研究结果都是阴性的？ 吴一龙教授在采访中做了以下回答： 1.先前研究中包含了I、II和III期患者，本研究只有II期和IIIA期。 2.先前研究仅关注EGFR是否过表达，没有将EGFR突变作为选择入组的标准。 3.本研究所有患者均已确认EGFR突变。 让我们一同期待后期OS的结果，如果OS也有明显提高，那指南中非小细胞肺癌辅助化疗部分是否会更新呢？拭目以待！ 最后让我们一起回顾一下过去的一些肺腺癌术后辅助TKI治疗的研究，在检索文献时我们会发现这方面的研究也不少，因此我选择了一篇在2016年6月份发表在《Chest》杂志上的一篇可切除肺癌术后辅助TKI的meta分析作为代表进行学习。 这项研究共纳入5项临床研究（包括有名的RADIANT研究和BR19研究），1960例患者。辅助EGFR-TKI治疗与所有患者的无疾病生存（DFS）获益相关，HR 0.86。3年绝对获益3.1%，但异质性较高。 在EGFR突变人群亚组中，DFS的HR是0.48，3年绝对获益为9.5%，远处转移风险下降，HR 0.71。 作者结论：对于EGFR突变的非小细胞肺癌，在完全切除术后接受辅助EGFR-TKI治疗可能会提高DFS（无疾病生存），降低远处转移风险。 值得一提的是，meta里纳入的研究有一定异质性。 纳入研究的入组例数，患者的疾病分期I-IIIA期，EGFR突变检测率，化疗组患者进展后向TKI的交叉，TKI用药的时间周期较短等等都会影响术后辅助TKI治疗的结果。 参考文献： 1.NCCN指南 2017版 非小细胞肺癌 2.ASCO报告 3.Huang Q, Li J, Sun Y, Wang R, Cheng X, Chen H. Efficacy of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in the Adjuvant Treatment for Operable Non-small Cell Lung Cancer by a Meta-Analysis. Chest. 2016 Jun;149(6):1384-92. |
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