索拉菲尼的不良反应及其处理方法
中国是一个肝癌大国，肝癌发病率仅次于肺癌，排居第2 位。
肝癌的治疗方法很多，包括：手术、放化疗、局部治疗，患者的5年生存率分别达到：肝移植60%～80%，肝癌切除30%～60%，射频消融30%～40%，经导管动脉内化疗栓塞20%～30%。但肝癌的高转移和复发率也使这些方法的疗效有限，不太尽如人意。
口服靶向药物索拉菲尼（多吉美），其治疗肝癌的疗效已经被二项全球多中心、随机、双盲的临床试验证实，有充足的证据显示可以延长肝癌患者的生存。然而，大量患者在服用索拉菲尼的过程中出现药物不良反应而须要减量治疗或停药，影响了患者的长期使用依从性，进而影响治疗效果，正确地认识和处理索拉非尼的不良反应则有助于发挥索拉非尼的治疗作用，提高
临床效果。
一、索拉菲尼疗效简介
索拉菲尼（多吉美）是目前中国晚期肝癌的首选药物，SHARP研究显示索拉菲尼较对照组总生存时间（10.7和7.9个月）和疾病进展时间（5.5和2.8个月）均有明显延长。另外一项研究纳入了较多HBV（乙肝）背景的亚裔患者，结果显示，索拉菲尼较对照组延长了总生存时间（6.5和4.2个月）和疾病进展时间（2.8和1.4个月）。临床显示，伴随轻度肝硬化患者，多吉美依然有效。
二、索拉菲尼（多吉美）不良反应及处理方法
不良反应的分类：
根据严重程度，不良反应分为致死性和非致死性2 种。致死性不良反应定义为索拉菲尼治疗引起的死亡包括充血性心衰、脑梗死、出血、肝衰、肠穿孔、心梗、肺衰/呼吸衰竭、肺梗死、脓毒血症、猝死等。致死性不良反应发生率很低，在美国仅为0.3%。
索拉菲尼引起的非致死性不良反应包括皮肤毒性反应、胃肠道反应、全身反应、血管功能障碍以及其他不良反应。按照严重程度，每种不良反应可以分为四级。一、二级不良反应为可以耐受的不良反应，而三、四级反应则较严重。一、二级多为轻中度，经减量及对症治疗后可缓解，三、四级需要停药治疗，最主要的3/4级不良反应包括乏力、手足综合症和腹泻。
不良反应的处理原则：
索拉菲尼所致的不良反应大多为轻至中度，经对症支持治疗或药物剂量的调整可以得到控制。早期的干预可以降低不良反应的严重程度。减量、中断或退出索拉菲尼治疗可能影响药物的疗效。因此，早期有效地控制不良反应，同时维持索拉菲尼治疗，对于提高临床疗效，提高患者的生活质量和对药物的依从性尤为重要。
发生1级不良反应时索拉菲尼可以继续使用，并给予对症支持治疗；2级不良反应若在1周内症状反复出现，应中断治疗，经对症治疗症状缓解后可先予减量治疗（400 mg/d或隔日1次），若能耐受可考虑恢复原剂量治疗；3级不良反应一旦出现应暂停药物，并给予积极对症治疗，直至症状缓解后，再予减量治疗，若反复发生3级不良反应，则中断治疗。
表1总结了索拉菲尼常见不良反应的发生情况与治疗方法。
1. 皮肤反应
皮肤反应是最常见的不良反应，包括手足皮肤反应（HFSR）、皮疹、口腔炎和皮肤红斑出血。HFSR临床主要表现为手足的麻木感、烧灼感、红斑肿胀、皮肤变硬、起疱、皲裂、脱屑，通常为双侧性，主要发生在手掌和足底。重症者皮肤红肿、剥脱或形成溃疡，疼痛难忍，不能正常工作或日常活动。通常出现在治疗开始后6周内，尤其是2周内。据报道HFSR的发生率为21%～30%，伴有疼痛的3级以上HSFR发生率为6%～8%。与传统化疗所导致的手足综合症不同，索拉菲尼所引起的HFSR具有手指或足趾弯曲部位皮肤角化的特征。
索拉菲尼致HSFR 的发病机制可能是，索拉菲尼使毛细血管受损，当手足部位遭受直接压力如行走、洗手或其他日常活动时，受压部位的受损血管再次遭受机械性损伤，从而出现伴随炎症和水泡的HFSR。
皮疹常在用药后最初2周内出现，常出现在患者的面部，颈部和四肢。总发生率为16%～40%。严重皮疹的发生率为1%左右。其他皮肤不良反应还包括：甲下出血常见于用药第1个月，发生率约60%，可自行缓解；皮肤干燥，发生率为10%～20%；非弥漫性脱发，发生率为25%～30%，无需特殊治疗，一般2个月后毛发会再生。
处理方法：皮肤反应停药后症状迅速消失，再次恢复用药后或可有反应程度较前减轻。对皮肤反应的治疗以对症为主，如避免长时间站立，穿柔软的衣服和鞋以减少对皮肤的磨损、挤压；手足避免高温或寒冷的刺激；应用局部治疗药物如尿素软膏、芦荟乳剂、润肤剂等可减轻不适症状；全身治疗药物包括维生素B6、维生素E、糖皮质激素等。皮疹伴瘙痒明显可口服抗组胺药物，如氯雷他定，但不推荐局部使用激素类药物，如皮炎平。如发生3级不良反应，需要停药并给予对症治疗，待反应降低为1级后再恢复用药。当病损弥漫且患者不能耐受时，口服抗生物制剂( 强力霉素，100mg /d，3～6 周) 对许多患者有效; 当皮疹较严重且发生感染时，使用抗生素有助于症状的改善。
2. 消化道反应
消化道反应可表现为腹泻、恶心、呕吐、腹痛、腹胀等。其中腹泻最为常见，发生率为39%～58%，3～4级腹泻发生率为2%。腹泻症状可能在用药期间持续存在或呈周期性发作，严重的腹泻常引起患者体质量下降，食欲减退，疲乏，从而影响患者的日常生活，降低生活质量。诊断索拉菲尼相关性腹泻需排除感染性腹泻或其他原因导致的急、慢性腹泻。
处理方法：清淡的饮食可以预防腹泻的发生。对于严重的腹泻，推荐使用止泻药( 盐酸洛哌丁胺)和粘膜保护剂( 蒙脱石散)，服用索拉菲尼前30 min，口服洛哌丁胺可以预防腹泻的发生。轻、中度腹泻，可建议患者调整饮食习惯，避免食用可加重腹泻的食物（如油腻、辛辣和咖
啡因等）和大便软化剂，增加纤维素摄入等。
恶心、呕吐可通过调节饮食减轻症状，如在进食前1 h或进食后2 h服药或少量多餐的饮食。当症状较严重且上述方法不能改善时，指南推荐考虑使用药物，如轻－中度的恶心、呕吐，可考虑服用胃复安、苯海拉明联合地塞米松等; 严重时，须应用恩丹西酮等，同时注意补液。
3.心血管系统反应
高血压是索拉菲尼常见的不良反应，总发生率为16.0%～42.6%，一般在治疗后3～4周出现，多为轻至中度。因此在治疗前6周应密切监测血压变化。血压增高增加了患者发生心肌梗塞和脑血管意外的风险。
心脏毒性是索拉菲尼的一种少见心血管不良反应。有研究表明索拉菲尼可以引起多支冠状动脉痉挛。因此临床上应警惕这类严重不良反应发生的可能。
处理方法：一过性高血压不须要特殊处理，但当患者血压超过160 /100 mmHg时，须要给予相应的降压治疗。指南中推荐常用的降压药有血管紧张素转换酶抑制剂，如卡托普利等，血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，如氯沙坦等，因为这两类药物可以保护肾脏。但须注意，避免使用钙离子拮抗剂如地尔硫卓、维拉帕米等，他们会导致索拉菲尼在患者体内蓄积，增加其毒副反应。
4. 肝功能损害
索拉菲尼在肝脏代谢，可能引起胆红素的升高。因此在用药期间需密切随访患者肝功能的变化，特别是血清胆红素的变化。
处理方法：出现肝功能损害予应及时给保肝药物治疗。鉴于原发性肝癌的患者大多合并较严重的肝硬化，因此建议出现2级及以上的肝功能损害应停药，并给予积极的保肝治疗，避免发生肝功能衰竭。Child-Pugh评分降至C级应立即中断索拉菲尼治疗，降至B级建议暂停索拉菲尼，经保肝治疗肝功能恢复后，给予减量治疗。用药过程中宜每月随访肝功能，凝血功能。对于HBV-DNA水平高者，建议给予积极的抗乙肝病毒治疗。
4.全身反应
索拉菲尼治疗过程中会出现疲乏、体质量减轻、头痛、肌肉酸痛和声音嘶哑等流感样症状。上述反应一般为轻至中度，经对症支持治疗后可以缓解。索拉菲尼会引起甲状腺功能的减退，甲状腺功能的减退可能是疲乏发生的原因之一。
处理方法：无需特殊处理，注意休息即可。
三、不良反应与治疗效果的关系
中国有句老话说得非常好，“祸兮福所伏”，在靶向药上体现得非常好，索拉菲尼副作用的出现并不一定是坏事，有时反而是一件“好事”。
目前有研究提示靶向药物的不良反应与疗效之间可能存在一定的相关性。研究显示随着不良反应的严重程度增高，患者生存时间会显著延长。
首先，皮肤反应可能是索拉菲尼有效的标志。
一项的研究中纳入65名肝癌患者，29名出现皮疹和手足皮肤反应的患者至影像学进展时间为8.1个月，而没有不良反应的患者至影像学进展时间为4个月。另一项日本的研究纳入94名肝癌患者，58名出现皮肤毒性反应( 包括手足皮肤反应、皮疹、瘙痒和脱发) 的患者生存时间为16.8个月，而未出现这些症状患者的生存时间仅为5.9个月。
其次，发生腹泻患者的中位总生存期显著延长。
有研究报道了腹泻与肝癌患者的预后关系，36 名患者出现腹泻生存时间为14.1个月，而76名未出现腹泻的患者生存仅为7.1个月。
最后，高血压的出现也能预测索拉菲尼的疗效
一项日本研究报道了高血压与生存的关系，结果显示出现高血压的患者与未出现高血压患者的生存时间分别为18.2个月和4.5个月。
总结:
索拉菲尼抗肿瘤的疗效毋庸置疑，但是频发的药物相关不良反应影响患者的生活质量。手足皮肤综合症、皮疹、腹泻、高血压是索拉菲尼治疗中常见的不良反应，以轻中度为主。虽然这些不良反应大都为轻至中度，但其可影响患者的日常生活和生活质量，并且会导致用药剂量的减低和中断，从而降低治疗的效果，达不到预期治疗目的。因此用药前对患者应充分宣教，用药过程中密切检测，及早诊断和干预对于确保用药的安全性，获得最大治疗获益比，均具有重要意义。
