【原】索拉菲尼最全临床应用信息汇总

索拉菲尼

药物名称：

索拉菲尼

厂商：

拜耳

药品机理：

索拉非尼是一种激酶抑制剂在体外减低肿瘤细胞增殖。索拉非尼显示抑制多种细胞内(CRAF, BRAF和mutant BRAF)和细胞表面激酶(KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3,和PDGFR)。这些激酶的几种被认为涉及肿瘤细胞内信号，血管生成，和凋亡。在免疫功能低下小鼠中索拉非尼抑制人肝细胞癌和肾细胞癌和几种其它人肿瘤异种移植的肿瘤生长和血管生成。

规格：

200mg/片

临床疗效

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Sharp试验

试验设计

在 II 期研究的基础上，SHARP 试验在欧美进行了多中心、III 期、双盲、随机临床试验，未接受过系统治疗的晚期肝癌患者随机分配服用索拉非尼或安慰剂，索拉非尼用量为每日两次，每次 400 mg。初级研究终点为总生存(OS)和症状进展时间，次级研究终点为影像学进展时间和用药安全性。

从 2005 年 3 月 10 日至 2006 年 4 月 11 日共计 602 例患者符合纳入标准进入随机化分配，索拉非尼和安慰剂组分别为 299 例和 303 例，截至 2006 年 10 月 17 日，321 位患者死亡，研究中止。

试验结果

索拉非尼和安慰剂组的中位 OS 分别为 10.7 月和 7.9 月，1 年生存率分别为 44% 和 33%。两组症状进展时间无显著差别，分别为 4.1 月和 4.9 月;中位影像学进展时间分别为 5.5 月和 2.8 月;部分应答率分别为 2%(7 例)和 1%(2 例)，剩余患者病情稳定，无患者出现完全应答

安全性评估分析显示两组治疗相关不良事件发生率分别为 80% 和 52%，以 1 或 2 级不良事件为主，索拉非尼组最常见的不良事件包括腹泻、体重下降、手足皮肤反应和低磷血症。

综上所述，与安慰剂组相比，索拉非尼能够将晚期肝癌患者的中位生存和影像学进展时间延长近 3 个月。

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ORIENTAL试验

试验设计

ORIENTAL试验在亚太地区开展，以乙型肝炎病毒感染的晚期HCC患者为研究对象，招募271例既往未接受系统治疗的晚期不可切除或转移性肝细胞癌患者，试验在中国大陆、台湾和韩国的23个中心开展。226例患者按照2：1随机分组为索拉非尼组（n=150）和安慰剂组（n=76）

试验结果

索拉非尼组的中位OS为6.5个月，安慰剂组的中位OS为4.2月，P=0.014。索拉非尼组的中位TTP为2.8个月，安慰剂组的中位TTP为1.4个月，P=0.0005。索拉非尼的ORR为3.3%，DCR为35.3%；对比安慰剂的ORR为1.3%，DCR为15.8%

149例接受索拉非尼治疗的患者中，最常见的3/4级药物相关不良反应为手足皮肤反应（10.7%）、腹泻（6.0%）、疲劳（3.4%）。导致剂量减少的最常见不良反应为手足皮肤反应（11.4%）、腹泻（7.4%）

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索拉非尼联合TACE对比索拉非尼单药治疗不可切除HCC

试验设计

这项回顾性研究纳入了308例不可切除的HCC患者，接受过TACE单独治疗或TACE联合索拉非尼治疗，没有接受过其他的介入治疗，没有接受过其他的靶向治疗和免疫治疗。TACE治疗药物包括奥沙利铂(50-100 mg)、吡柔比星(10-40 mg)和碘油(2-20 mL)。索拉非尼的服用剂量为400mg，每日两次。为确保安全性，若出现3-4级的不良反应，索拉非尼的剂量将下调、延迟或暂停治疗。治疗一直持续到出现疾病进展、不可耐受的不良反应或死亡。

其中61例患者接受TACE联合索拉非尼治疗，247例患者接受TACE单独治疗。180例(58.4%)患者为BCLC  B期，128例(41.6%)患者为BCLC  C期。索拉非尼的中位治疗持续时间为11.7月，19例(31.1%)和5例(8.2%)患者因索拉非尼相关的严重不良反应分别需要减少剂量和中断用药。

试验结果

在总体患者中，TACE联合索拉非尼组的中位OS显著优于TACE单独组（29.0± 7.2 vs14.9 ± 1.1月，P = 0.008）

研究者采用倾向性评分匹配（PSM），在PSM队列中，TACE联合索拉非尼组的中位OS也是显著优于TACE单独组，有统计学差异（29.0±7.2 vs 14.9 ± 1.5月，P = 0.018）

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索拉非尼联合介入对比索拉非尼单药治疗肝癌合并门静脉侵犯

试验设计

这是一项在国内5家医院开展的随即、开放、平行的Ⅲ期试验，招募的247例肝癌合并门静脉侵犯患者按照1:1随即分配接受索拉非尼单药治疗或者索拉非尼联合HAIC治疗。，两组患者均口服400mg索拉非尼，每日2次，第1天至第21天，3周为一个周期，联合治疗组每3周进行一次HAIC治疗。

联合治疗组每周期的第1天，0-2h予85 mg/m2奥沙利铂，2-3h予400mg/ m2亚叶酸钙，3h予400mg / m2氟尿嘧啶。

试验结果

联合治疗组的中位生存期显著优于索拉非尼：13.37月vs7.13月，P<.001。联合治疗组的3、6、9月的生存率也是高于索拉非尼单药组：96%vs87.7%，82.4%vs59.0%，65.6%vs24.6%。

联合治疗组对不同的门静脉侵犯程度人群的生存期也是优于索拉非尼单药组，Vp1-2: 18.17  vs 10.87月, P = .002; Vp3: 13.47 vs6.27月, P < .001;Vp4: 9.47 vs 5.5月, P < .001。

联合治疗组的中位无进展生存期也是长于索拉非尼组：7.03月vs2.6月，P <.001。联合治疗组的肝内中位PFS为8.07月，索拉非尼组为3.1月。

联合治疗组的有效率为40.8%，索拉非尼组的有效率为2.46%，P < .001

案例分享

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这是第一例索拉非尼减量治疗而获得长期无进展生存的晚期HCC骨转移患者。患者的治疗过程在下文详细叙述。

初诊

一名74岁中国男性患者自1987年以来患有乙型肝炎病毒相关肝硬化。2005年10月，CT检查发现肝右叶下段存在55X50mm的肿块。AFP: 120 ng/ml，病理诊断为中度分化的肝细胞癌，体能评分（PS）为0，Child-Pugh A级，未见肝外转移。

局部治疗，原发病灶增大，胸椎转移

2005年11月，考虑到患者是早期肝癌，进行TACE局部治疗，术后AFP下降至正常水平。2006年3月到2007年6月，因肿瘤局部复发，采用TACE、经皮酒精注射和射频消融治疗，每次治疗后，AFP均下降至正常水平。到2007年7月，患者的AFP上升至1220 ng/ml，经皮酒精注射或射频消融治疗均未降低。到2007年9月，患者AFP上升至22,100 ng/ml。CT显示肝右叶下段病灶增大到86x57mm，第二胸椎出现转移

索拉非尼减量治疗，PFS达到5年

由于肝癌患者到了晚期，开始接受索拉非尼的全身治疗，400mg，每日两次。治疗两周后，AFP由22,100 ng/ml下降至1,436 ng/ml。然而，由于3级的手足皮肤反应，2级的腹泻和严重的体能下降，患者将索拉非尼的剂量下降至200mg，每日两次。

治疗2个月后，AFP下降至正常范围，病情稳定控制，主要的不良反应为1级的手足皮肤反应，仅用局部治疗加以控制，无其他明显不良反应。治疗6个月后，肝右叶可见大量大小不一的圆形/椭圆形放射性分布缺损，根据局部治疗史判断为肿瘤坏死。第二胸椎放射性异常浓聚影消失。

治疗20个月后，AFP稳定在正常范围，MRI显示肝内多发结节，肝实质组织中并未发现血管性病变。

治疗4年后，AFP维持在正常范围，MRI未发现整个脊柱有任何异常的增强病灶。2012年5月患者最后一次复查，距离骨转移的诊断已达5年，AFP仍在正常范围，MRI显示肝脏和胸椎未发现新发病灶。患者索拉非尼的治疗仍在继续，缓解持续时间的评估正在进行。患者生活方式积极活跃，未发现其他不良反应。

总结

目前尚不清楚索拉非尼低剂量治疗是否和高剂量治疗一样有效，但本例患者的情况确实如此。面对靶向药的不良反应，最佳的治疗策略是根据患者的特点调整治疗方案，而不是在出现无法耐受的不良反应时停止治疗。

本案例提示，虽然索拉非尼的推荐剂量为40mm，每日两次。但在某些情况下，减少剂量可以限制毒副作用，提高生活质量，最后达到长期生存获益的结果

耐药处理

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国产PD1治疗索拉非尼耐药后肝癌肺转移

患者基本病情

患者，男，45岁，HCC伴肺转移（IVB期），乙肝病毒感染史，恩替卡韦治疗于2016年8月开始，肝硬化。

既往TACE和索拉非尼治疗，疾病进展

TACE治疗：2016年4月，临床诊断为原发性肝癌，AFP为1210 ng/mL，于是 5月31日和7月9日行2次TACE治疗。

手术切除：2016年8月20日，他接受了右半肝切除术，胆囊切除术，门静脉修复术和左肝血管瘤切除术。术后病理检查显示肿瘤大小为7 cm×5.8 cm×4 cm，中度分化，肿瘤分期为Ⅰ期。

索拉非尼治疗：2016年11月发生肺转移（IVB期疾病），AFP水平为4401.00 ng / mL，因此从2016年11月24日至2017年7月22日，开始索拉非尼400 mg每日两次开始治疗。2017年7月23日， CT显示肝脏已无病灶，但是肺部开始有转移灶，疗效评估为PD，肿瘤阶段仍为IVB，其AFP水平为10486.00 ng / mL。

SHR-1210治疗病情缓解且低毒

2017年8月18日开始静脉注射国产PD-1单抗SHR-1210，剂量为3mg / kg，Q3W，注射时间为60分钟。

三个月后（2017年11月29日），CT检查显示疾病稳定，肺转移瘤几乎没有变化，并且肝脏也没有肿瘤，AFP水平为17896.00 ng / mL。

6个月后（2018年2月26日），CT检查显示部分缓解。所有肺转移灶已开始明显减少，部分转移灶消失，肝脏未显示任何肿瘤病变，AFP水平为6420.00 ng / mL。

17个月后（2019年1月18日），CT检查，肺转移仍在继续减少。患者的AFP水平为3556.00 ng / mL，他的肝脏仍然没有肿瘤。

SHR-1210治疗19个月后随访，患者处于非常好的状态，没有疾病进展的证据。

在SHR-1210治疗过程中，不良反应主要为血管瘤皮疹和皮疹，并且自发地消退，没有瘙痒或疼痛，3级。此外，未发生骨髓抑制，手足综合征，高血压，脱发，腹泻或其他不良事件。

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阿帕替尼治疗索拉菲尼耐药后肝癌肺转移

患者42岁男性，咳嗽咳血2年半入院，入院后经检查确诊为肝细胞肝癌、肺转移。追溯患者有13年乙肝及肝硬化病史。同时这个患者还有高血压和糖尿病病史4年。每天服用硝苯地平30mg，厄贝沙坦150mg 2次治疗高血压，另外每日恩替卡韦0.5mg治疗乙肝。每天两次接受胰岛素14IU治疗糖尿病。

肝脏穿刺活检证实为肝癌。患者初始治疗选用索拉非尼（多吉美）400mg，每天两次治疗。此外,做了两次TACE治疗(2015年4月和6月)。2015年9月18日复查CT显示肺部大量转移病灶、肝脏也有巨大肿块。(图5A)。检测甲胎蛋白(AFP)水平为183.50ng/mL。，与2015.4初诊时的片子相比，肺部有新发转移，原发转移也增大，综合评估患者疗效评价疾病进展(PD)。

肺部转移灶

肝部原发灶

随后，医生建议患者尝试一下阿帕替尼治疗，病人于2015年9月23日停服索拉菲尼，开始服用阿帕替尼750mg 每天一次。三个月后(2015年12月23日)，患者再次进行了CT复查，结果显示疗效非常好。

肺部病灶变化

A：阿帕替尼治疗前（2015.9.18）B：阿帕替尼治疗3个月后（2015、12、23）C：阿帕替尼治疗7个与（2016.4.12） D：阿帕替尼治疗14个月 (2016。11.18)

肺部转移病灶明显缩小，甚至有些消失。肝脏原发病灶稳定。AFP蛋白指标也下降到59.00 ng/mL，总体疗效评价部分缓解PR。患者继续服用奥帕替尼，在2016年4月12号和2016年11月18日进行的CT检查显示肺部的转移灶持续缩小。肝脏转移灶稳定。PR的疗效维持了近1年时间。最后患者于2017.1由于严重的肺部感染去世。

肝部病灶变化

A：阿帕替尼治疗前（2015.9.18）B：阿帕替尼治疗3个月后（2015、12、23）C：阿帕替尼治疗7个与（2016.4.12） D：阿帕替尼治疗14个月 (2016。11.18)

在阿帕替尼治疗的过程中，患者经历了3级的高血压、2级的手足综合征以及3级的蛋白尿和2级的血小板减少。但是在经对症治疗后基本缓解。

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K药治疗索拉非尼耐药肝癌

患者75岁男性，3年前无明显诱因出现腹痛、突发高血压、胃食管返流及贫血。生化检查显示转氨酶升高，天冬氨酸转氨酶(AST) 66，丙氨酸转氨酶(ALT) 38。腹盆CT显示肝左叶高密度肿块。遂行CT引导下肝脏肿块穿刺，组织病理回报肝细胞癌。患者无明显手术禁忌，择日行开腹探查术+左肝全叶切除术+胆囊切除术。术后定期复查，AFP及CT都未见明显异常。这样维持三年，三年后患者突然出现剑突下肿块，AFP 2751 mcg / L（正常10-20 mcg / L），行CT检查显示剑突下腹壁软组织高密度肿块，大小约8×6cm，伴多发的卫星转移病灶，提示疾病复发。

患者复发时腹部肿块

患者复发后，医生进行了索拉菲尼（200mg，每天2次治疗1周，后增至400mg，每天2次）治疗，但在随后的治疗过程中，患者出现严重的手足综合症（手脚脱皮泛红），索拉菲尼减量至200mg。但进行索拉菲尼治疗5周期后，患者AFP突增，从2751 mcg / L增至8877 mcg / L，再次CT检查显示剑突下肿块增大。意味着索拉菲尼治疗失败。医生开始头痛，因为肝癌术后药物治疗非常有限，索拉菲尼也是国内唯一批准的靶向药物。现在连这种药物都耐药了，剩下只有两条路，一个就是姑息维持治疗，一种就是采用目前前沿的免疫治疗PD1单抗。经过几位医生的会诊及对患者情况的综合评估后决定坚持积极的治疗，选择使用PD1单抗keytruda，2mg/kg，每3周1次。庆幸的是，在使用6个周期之后，患者复查腹部CT，剑突下肿块出现明显的缩小，从8×6cm缩小至4×1.6cm，而且AFP从8877 mcg / L降至1.7 mcg / L。下图为不良反应方面较少患者很耐受。

肺部转移灶

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阿昔替尼和卡博替尼治疗索拉菲尼耐药肝癌

患者64岁男性，2013年9月因上腹不适就诊，CT检查显示肝右叶占位，AFP: 2569 IU/ml,考虑肝癌。无手术禁忌，经全科会诊后，于2013.9.12给予患者行经皮经导管动脉化疗栓塞术。通过腹腔动脉造影右肝管显示肝巨大肿瘤染色，以右肝动脉为供血动脉。灌注药物为：奥沙利铂100 mg+吡柔比星 10 mg+喜树碱5 mg后进行栓塞。

由于治疗后患者的AFP仍然高达1930 IU/ml，因此医生建议患者进行全身的化疗或靶向治疗，但是患者没有采纳。因此，介入治疗共进行了3次，末次治疗时间是11月22.

在12月月末，患者出现有颈部逐渐增大的肿块，显示转移和疾病进展。与患者沟通后，患者于2014年1月开始服用索拉菲尼，出现了很多不良反应如口腔溃疡、粘膜炎、皮疹、多汗症、疲劳、食欲不振、呕吐和血压升高，经对症处理后都有所改善。

但是索拉菲尼用药1个月后，患者体感并未改善，右胸壁和颈部有压痛、疼痛和右上臂麻木。患者开始口服盐酸吗啡片，每12小时服用90毫克。2014年3月8日，AFP复查结果为6654 IU/ml。右侧胸壁和颈部明显增大，提示疾病进展。

在此种情况下，医生给患者两种选择，继续索拉非尼治疗，1个月后再行疗效评估。或者更换其他靶向治疗药物或化疗。病人拒绝化疗。

于2014年3月17日开始服用阿西替尼，7毫克，每天两次。3月19日复查CT显示原发性肝癌，肋骨骨质破坏，肺转移，肝内转移。与以前的情况相比，虽然有远处转移和骨转移，但是肝脏病变没有显示进展。阿西替尼治疗的副作用是嗜睡和口腔溃疡。在阿西替尼治疗期间患者体验到生活质量的提高，身体状况得到改善。食欲增加，癌痛减轻止疼药也进行了减量。

2014年4月21日，AFP检测显示5173 IU/ml，表明治疗有效。病人继续服用阿西替尼。2014年5月19日，患者颈、右胸壁肿大明显更大，AFP也异常升高至6846 IU/m。CT显示肋骨破坏加重，肺转移位点增多，疾病进展。

此情况下，医生建议病人添加另一种靶向治疗药物。于2014年5月25日添加卡博替尼50 mg每天一次，阿西替尼剂量维持不变。经过连续6天的治疗，患者表现出疲劳和体内不足的症状。病人随后停用阿西替尼，继续服用卡卡博替尼，后出现急性的肝肾功能损伤，入院治疗一段时间后缓解，后患者自行服用阿昔替尼，再次出现呼吸困难，于2014年7月10日去世。

不良反应处理

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皮肤不良反应

索拉非尼引起的皮肤毒副作用比较常见，有些皮肤症状影响患者的生存质量。常见的皮肤反应包括瘙痒、手足综合征、皮肤干燥、多形红斑、剥脱性皮炎、痤疮、毛囊炎、皮疹、湿疹、荨麻疹、脱屑等;皮肤脱色或毛发褪色、脱发。也有学者注意到有时皮肤毒副作用与疗效有相关性，提示皮肤反应可能会作为药物疗效的标志。

1、手足综合征

用药2～4周后掌跖部位出现对称性红斑，疼痛、肿胀，常伴有感觉异常(针刺感或热敏感)， 在温暖环境中加剧。足部皮损严重时患者可出现跛行。有时红斑也会出现在指端、甲周。皮损还常伴有角化过度和脱屑，因而与阿糖胞苷、氟尿嘧啶、表阿霉素等化疗药物引起的手足综合征有明显区别。发病机制尚不明确。由于皮肤角质形成细胞不 表达VEGF和FLT3受体，因此，推测皮损发生机制可能与(多吉美)索拉非尼直接毒性反应有关。

对策：针对手足综合征的治疗现主要是维持病变部位皮肤完整性，预防皮肤感染发生。皮疹常呈剂量依赖性，停药后迅速消退，有些患者减药后再次用药不再出现皮疹。治疗以对症治疗为主：如应用润肤霜保护病变皮肤，穿柔软的衣服和鞋以减少对皮损 的摩擦、挤压，避免手足接触化学类物品等。如患者不能耐受，可先停药1～2周后再用药或减少用 药剂量，严重患者需终止用药。

2、面部红斑疹

用药1～2周后患者颜面T形区及头皮部位可出现红色斑疹，常伴有头皮感觉麻木。皮疹随温度增高而加重，一般在用药几周后会消退或消失。其发生机制不清。

对策：绝大多数面部红斑疹患者不需要任何治疗，对部分发生2～3级毒副反应的患者可局部应用2％的酮康唑霜剂或洗剂。

3、皮疹、瘙痒

常发生在患者的面部、颈部、上部肢体等。其发生机制不清。

对策：推荐应用不致敏的药物清洗患处皮肤，应用润肤霜保护病变皮肤，病变局部不要应用激素类药品，避免应用导致皮肤干燥的物品，避免日晒，穿宽松合体的衣服以减少摩擦病灶。可口服抗组胺药，也可局部应用。若局部皮疹感染可应用抗生素治疗。瘙痒可应用甘石洗剂、氧化锌等药物治疗。

4、脱发、皮肤干燥脱色或毛发褪色等

抗血管治疗可能引起脱发、皮肤脱色或毛发褪色等，一般在治疗5～6周时出现，停止治疗2～3周后恢复。其机制可能与阻断毛囊黑色素干细胞或c―KIT 信号传导通路，影响了与黑色素生成有密切关系的 酪氨酸酶(TYR)及其蛋白的活性。

对策：开始治疗前，剪短头发，梳理时要顺其自然，避免用力梳理;洗头时动作要轻柔，要使用含蛋白质的软性洗 发剂，洗后头发宜自然风干;避免烫发，尤其是化学烫发和染发;治疗过程中可戴冰帽，以降低头皮 温度，使头皮血流减少，毛囊生发细胞代谢下降可减少脱发;可口服维生素E等自由基清除剂;试用毛发营养剂均匀地涂在头部，到达头皮，可以降低脱发的发生率。患者避免日晒，必要时戴假发。

血压升高

血压升高是索拉非尼治疗过程中最常见的毒副反应之一，发生率为12％～75％_2―12l，一般在治疗开始后3～4周时出现，与药物相关的高血压多 为轻到中度。引起血压升高的确切机制尚不清楚，Veronese等检测患者治疗后血液中VEGF、儿茶酚胺、肾素及醛固酮水平，未发现这些因子或激素水平变化与血压升高有明显相关性。主动脉增加指数(CAIx)及主动脉脉搏传导速度(APWV)均比治疗前增加，但与收缩压增高无相关性。治疗期间动脉血管壁僵硬，弹性减退，但此变化不能确定是血压升高的原因还是结果。推测患者血压升高机制可能因索拉非尼直接减少血管形成数目、破坏内皮细胞功能及改变一氧化氮代谢而引起。接受索拉非尼治疗的患者应该密切监测血压变化，特别是在治疗的最初6周内。

对策：

治疗期间血压升高的患者停药后血压会下降，一般不需处理，但对血压升高明显(患者血压≥160/100mmHg)和/或出现相应症状的患者需要进行降压治疗。由于索拉非尼主要在肝脏内通过细胞色素氧化酶CYP3A4介导的氧化作用分解，因此有学者建议应避免应用抑制CYP3A4代谢通路的钙离子拮抗剂(如地尔硫革、维拉帕米、尼群地平等)治疗索拉非尼引起的 高血压，以防止索拉非尼体内蓄积增加不良反应发生率。索拉非尼治疗后可能最终激活肾素一血管紧张素一醛固酮系统，因此，降压治疗最好选用血管紧张素转换酶抑制剂(如卡托普利、依那普利、贝那普利及西拉普利等)治疗;部 分对血管紧张素转换酶抑制剂过敏或不能耐受的患者可应用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗(如氯沙坦 钾、缬沙坦、伊贝沙坦及替米沙坦等)。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需请心内科医师指导治疗并考虑永久停用索拉非尼治疗 。

甲下线状出血

应用索拉非尼治疗后，部分患者指端可出现无痛性甲下线状出血，较少出现在足趾。此症状常出现在伴有感染性心肌炎、风湿性关节炎的患者，常 被视为血栓形成、栓塞的先兆。健康人指端受创伤时也可出现类似症状。发生机制可能与药物作用于VEGFR有关。因VEGFR被阻断，使甲床部位的毛细血管生理性修 复功能受损。但也有研究者提出通过检测甲床毛细血管功能而监测抗血管生成药物的疗效。

对策：

甲下线状出血可随指甲生长逐渐消失，无需特殊处理。

心脑血管意外、血栓性疾病等

抑制血管生成是索拉非尼主要作用，因此有可能引起心脑血管意外、血栓性疾病等。有研究发现和索拉非尼组治疗相关的心肌缺血/心肌梗死的发生率(2.9％)高于安慰剂组(0.4％)。理论上可引起血栓性疾病，但目前的临床试验尚未发现引起血栓性疾病的证据。

对策：

发生此类不良反应时应暂时或长期中止索拉非尼的治疗。

胃肠道反应

应用索拉非尼治疗过程中会出现胃肠道毒副反应，各家报道发生率不完全一致，胃肠道反应(95％)：腹泻(58％)、恶心(30％)、呕吐 (24％)、胃炎及口腔粘膜炎(35％，包括口干和舌痛、吞咽困难)、消化不良、食欲减退(47％)、便秘(32％)、胃食管反流、胰腺炎等。

1、腹泻

一般为轻中度腹泻。胃肠道毒副反应发生的确切机制尚不清楚，可能与索拉非尼进入胃肠道后吸收时间较长，药物在代谢过程中其酸碱度随着变化，此变化可直接刺激胃肠道粘膜引起腹泻等症状。

对策：一般可通过食用少渣、低纤维、易消化饮食来缓解，不需要调整治疗药物的剂量。腹泻次数多时可考虑应用阿片类制剂治疗，如口服盐酸洛哌丁 胺，首次口服4mg，每日剂量不超过16mg，分次给予。常规治疗无效者可考虑使用可乐定、利达脒或一些吸附剂等药物治疗。止泻的同时可使用粘膜保护剂如思密达等。腹泻次数多，脱水严重的患者要及时补充水和电解质，维持水和电解质平衡，并补足营养。

2、恶心、呕吐、食欲减退

其发生情况及机制与腹泻的发生类似。

对策：通过饮食调节可减轻症状，如药物不与食物同服(宜在进食1小时前或进食2小时后服药);建议吃高蛋白高热量清淡的食物，少量多次吃。轻中 度症状可考虑甲氧氯普胺(胃复安)、地塞米松苯海拉明联合应用提高止吐效果;必要时每天一次氯丙嗪治疗也能有效控制恶心呕吐症状;症状严重时 需应用5一HT3受体拮抗剂(恩丹西酮、凯特瑞、欧必停等)治疗，脱水严重时要适当补充液体及电解质。

3、口腔粘膜炎、口腔溃疡及胃炎

发生的机制不明确，可能与治疗后正常的血管形成异常，进而导致口腔粘膜生理性修复障碍有关。

对策：每日饭前及睡前刷牙漱口，保持口腔卫生;尽量吃软食，少量多餐，忌吃过硬过冷过热及辛辣食物。可用无刺激性口腔清洁剂如过氧化氢与生理盐水1：1混合液等进行口腔消毒。口腔溃疡较轻时， 可用洗必泰口腔溃疡贴膜治疗;对中度或重度口腔 疼痛者，可局部用药如2％利多卡因、硫糖铝、苯 海拉明等。出现霉菌感染可用制霉菌素1O万U/ml 润漱口腔，并用3％的苏打盐水漱口。

4、造血系统不良反应

造血系统的常见毒副作用主要包括：贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、增加出血风险等。曾经有报道索拉非尼可能引起骨髓抑制(如中 性粒细胞减少和血小板减少)及贫血，但其确切的机制尚不清楚。

对策：既往进行过骨髓抑制治疗(包括放疗和化疗)的患者在应用此类药物时应谨 慎，要密切监测血象变化，白细胞小于1×10/L，中性粒细胞小于0.5×1O/L时可考虑应用抗生素预防感染，并需保护隔离并停药。若出现发热症状及合并感染时应给予广谱抗生素治疗，可考虑应用集落刺激因子如粒/单细胞集落刺激因子(GM―CSF) 及粒细胞集落刺激因子(G―CSF)等;一过性血小板减少时(血小板小于50×10/L)可考虑应用小剂量糖皮质激素或止血敏等预防出血。血小板低于20×10/L或有出血时应考虑输注血小板、大剂量止血敏及激素(泼尼松等)。必要时应用集落刺激因子或白细胞介素一11，刺激巨核细胞的生长和分化。由于索拉非尼可增加患者出 血风险，因此，同时合用抗凝血药物(如华法林)治疗的患者应定期进行相关检查;有活动性出血 (如胃肠道出血)倾向的患者应慎用。一旦出血需积极治疗，严重出血时应永久停用索拉非尼治疗。

肝胆系统异常

转氨酶短暂性增高(22％)、脂酶增加、淀粉 酶增加、碱性磷酸酶短暂性增加、胆红素增加等。因其能加重对肝肾功能的损害，引起转氨酶短暂性增高、脂酶增加、淀粉酶增加、胆红素增加 等，因此，肝功能Child-pugh分级C级病人，尚无安全用药经验，需谨慎对待。

全身反应

索拉非尼在治疗的过程中可能出现如疲劳乏力 (73％)，虚弱、疼痛(78％)：包括头痛(19％)、腹痛(19％)、口痛、骨痛、关节(12％)和肌肉 疼痛(11％)，体重减轻(33％)、发热、声音嘶 哑等流感样症状，向患者交代这是常见的反应，不 代表治疗无效，鼓励患者适当休息，必要时给予对症及支持治疗。内分泌异常(甲状腺功能减退) 要密切监测甲状腺功能，严重患者需适当补充甲状腺激素。