 索拉非尼(Sorafenib、多吉美、Nexavar))是拜耳研发生产一种口服的多靶点抑制剂，索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、KIT和FLT-3。索拉非尼可以通过RAF /MEK /ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；同时通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。是首个国际批准的用于治疗肝癌的药物且是一线治疗的药物。今天我们就来看看索拉非尼这10几年来如何稳居一线治疗的地位，其单枪匹马疗效有限，如何提高一线治疗疗效？耐药也是无可避免的事实，序贯治疗方案也来了解一下。 最新版EASL指南、新英格兰指南、NCCN指南、CSCO指南均推荐索拉非尼一线治疗晚期肝细胞患者。除此之外，美国肝病研究协会AASLD的HCC治疗指南也是建议索拉非尼用于一线治疗肝功能（Child-Pugh A）和BCLC-C期晚期肿瘤（巴塞罗那临床肝癌[BCLC] C）肝癌患者。 在单臂II期研究中，对137例无法切除的HCC和潜在的肝病（Child-Pugh A或B的患者进行400 mg bid索拉非尼单药一线治疗疗效评估。发现索拉非尼的不良反应（AEs）是可控的，最常见的3/4 级的AEs是疲劳（9.5％），腹泻（8.0％）和手足综合征HFSR（5.1％）。此外，索拉非尼一线治疗的最佳疗效为部分反应PR为2.2％，稳定疾病SD为33.6％，基于此，开展了索拉非尼一线治疗肝癌的两项III期临床试验，SHARP 试验和ORIENTAL试验（Asia-Pacific试验，如下文所示AP）。 SHARP 试验在欧美进行了多中心、III 期、双盲、随机临床试验，基于以丙型肝炎病毒感染引起的肝癌的欧美人群,而ORIENTAL试验在亚太地区即中国大陆、台湾和韩国的23个中心开展，以乙型肝炎病毒感染的晚期HCC患者为研究对象。两项研究都纳入未接受过全身治疗的晚期肝癌患者，并且其患者的ECOG PS为0-2且Child-Pugh A级肝功能。其中SHARP 试验纳入 602 例患者，随机分配，其中索拉非尼组和安慰剂组分别为 299 例和 303 例。而ORIENTAL试验，纳入271例患者，226例患者按照2：1随机分组为索拉非尼组（n=150）和安慰剂组（n=76）。，索拉非尼剂量为每日两次，每次 400 mg。 结果发现： 1 索拉非尼相对于安慰剂显着延长了中位OS（SHARP：分别为10.7和7.9个月; P <0.001; AP：6.5 vs 4.2个月; P = 0.0014） 2.索拉非尼相对于安慰剂显著延长了中位影像学进展时间TTRP时间，即确定疾病出现放射学进展的时间为TTRP（SHARP：5.5 vs 2.8个月，P <0.001; AP：2.8 vs 1.4个月，P = 0.0005），尽管在SHARP试验中，索拉非尼和安慰剂相比在中位TTRP时间上上没有差异（4.1对4.9个月） ，分别）。在SHARP研究中，索拉非尼组的药物相关毒性严重程度轻微或中等，可通过剂量调整进行治疗。 索拉非尼在真实世界中也开展了一些研究，其中最大的是GIDEON研究，这是一项前瞻性，非介入性研究，在39个国家开展，共纳入2708例患者，其中Child-PughA患者（61%），Child-Pugh B（25％）和Child-Pugh C（3％）。 总体而言，结果与SHARP和AP的结果一致，Child-Pugh A患者的中位OS为13.6个月，Child-Pugh B亚组的OS降至5.2个月，对于Child-Pugh B7状态，中位OS为6.2个月的患者Child-Pugh A和B亚组的安全性结果一致。Child-Pugh A患者的剂量减少率为40％，Child-PughB患者的剂量减少率为29％。 GIDEON研究的多项亚组分析显示，在日本和亚太地区（分别为71.3％和60.3％）索拉非尼之前，经动脉血栓栓塞术（TACE）比其他地区（13.3-37.1％）更常见。先前TACE患者的OS为12.7个月，非先前TACE患者为9.2个月，伴随TACE患者为21.6个月，非伴随TACE患者为9.7个月，与先前或同时使用索拉非尼治疗TACE无关。 在意大利（SOFIA），德国和奥地利（INSIGHT）进行的其他较小的前瞻性研究，加入了现实世界数据，证实了索拉非尼在HCC患者中的有效性和安全性。 在批准用于晚期HCC的一线治疗10多年后，索拉非尼仍然是唯一获得批准的系统治疗 1. 局部晚期和不能手术的肝细胞癌——索拉菲尼vs钇-90内放射治疗（SIRT） 两项随机对照试验，欧洲的SARAH试验和亚太地区的SIRveNIB试验评估索拉非尼与Y-90治疗晚期HCC患者与索拉非尼相比未显示OS的改善。 其中SARAH试验共纳入467例患者，SIRT组随访27.9个月，索拉菲尼组随访28.1个月。SIRT组的总生存期为8.0个月，索拉菲尼组为9.9个月(HR，1.15，95%，CI，0.94-1.41)。 SIRveNIB试验共计360例患者，按照1:1比例随机分配到RE组（n=182）和索拉菲尼治疗组（n=178），中位生存时间在RE组和索拉菲尼组分别为8.8月和10.0月（HR为1.1，95%CI 0.9~1.4，P=0.36，图1A）；两组PFS分别为5.8月vs. 5.1月（HR为0.89，95%CI 0.7~1.1，P=0.31，图1B）； 2.索拉非尼 vs乐伐替尼，势均力敌 在REFLEC 3期研究中，乐伐替尼与索拉菲尼头对头比较用于晚期肝癌的一线治疗。乐伐替尼在一线情况下OS显示对索拉非尼的非劣效性（中位OS：分别为13.6 vs 12.3个月），成为第一个被批准作为替代索拉非尼用于晚期HCC的一线治疗的药物。 3.索拉非尼 vs opdivo ，O药冲击一线暂缓 近日，BMS公布了旨在评估纳武利尤单抗对比索拉非尼一线治疗不可切除肝细胞癌（HCC）患者的CheckMate-459随机III期临床研究结果。按照预先指定分析，主要终点总生存期（OS）未达到统计学显著性（HR=0.85 [95% CI: 0.72-1.02]; p=0.0752 ）。尽管CheckMate-459未达到其预设的主要终点，但结果显示，相较于目前的标准治疗药物索拉非尼，接受纳武利尤单抗治疗的患者呈现出明确的OS延长趋势。 4.一线治疗其他方案层叠不穷 K药联合乐伐替尼：近日，默沙东（Merck & Co）与卫材（Eisai）联合宣布，美国FDA已经授予Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗，K药）与Lenvima（lenvatinib，乐伐替尼）组合疗法突破性疗法认定(BTD)，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。 O药联合伊匹单抗：今年ASCO公布1/2期CheckMate -040临床研究中纳武利尤单抗（O药）联合伊匹木单抗用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者（HCC），一线治疗有效率达到31%. 此外其他疗法也在研究中，包括durvalumab（抗PD-L1抗体）和tremelimumab（抗CTLA-4抗体; NCT03298451）和atezolizumab（抗PD-L1抗体）加贝伐单抗的组合也在冲击一线。 索拉非尼单药治疗疗效毕竟是有限，所以一直在临床上寻找其他联合策略来提高其疗效。 1.索拉非尼联合TACE 机制：在HCC中联合索拉非尼与TACE的基本原理源于TACE诱导的缺氧，这可以刺激VEGF驱动的血管生成，这表明血管生成抑制剂如索拉非尼可能对TACE有效。 多项单臂研究已经证实，TACE联合索拉非尼安全、有效，且可用于不可切除HCC患者治疗。Japan-Korea Post TACE试验及SPACE试验的亚组结果显示，TACE联合SOR治疗中SOR持续治疗时间越长，临床结果越好。这项来自韩国国立癌症中心的Park教授主导的III期STAH试验试验旨在评估与单独SOR治疗相比，SOR联合TACE是否改善晚期肝癌的预后。结果显示：TACE联合SOR同单纯SOR比较治疗晚期HCC总体上虽未能显示更长的生存优势，虽然PFS和TTP显着改善。但可以看出接受TACE治疗2次以上的患者可以明显改善患者的预后，其中46％的患者观察到索拉非尼的存活益处（18.6 vs 10.8个月; HR 0.58; P = 0.006）。 在另一项大型随机2期研究（SPACE）中，与单独的DEB-TACE相比，索拉非尼与药物洗脱珠（DEB）-TACE的组合改善了主要终点（TTP）。TACE 2是一项在英国进行的大型3期随机研究，未发现在DEB-TACE中加入索拉非尼可改善PFS的证据（表2）。1990年1月至2017年5月期间发表的包括27项研究的荟萃分析得出结论，索拉非尼加TACE的组合在TTP方面优于单独的TACE而非OS 。 2.索拉非尼联合化疗 该研究为多中心II期试验，将94例HCC一线患者随机分为索拉非尼组（400 mg BID，n=46）或索拉非尼联合GEMOX组（n=48,1000 mg / m2吉西他滨; 100mg / m 2奥沙利铂，每2周一次）。63％患者患有肝硬化，29％患有门静脉血栓，70％患有肝外疾病。主要终点是4个月无进展生存期（PFS）。
结果：索拉非尼-GEMOX和索拉非尼组的4个月PFS率分别为64％和61％; 中位PFS和OS分别为6.2（95％CI：3.8-6.8）和13.5（7.5-16.2）个月，以及4.6（3.9-6.2）个月和14.8（12.2-22.2）。单独的索拉非尼-GEMOX和索拉非尼组的ORR / DCR分别为9％/ 70％和15％/ 77％。主要毒性为（索拉非尼-GEMOX /索拉非尼）中性粒细胞减少症（23％/ 0），血小板减少症（33％/ 0），腹泻（18％/ 9），周围神经病变（5％/ 0）和手足综合征（5％）结论：GEMOX的加入对ORR有影响，并且作为一线全身治疗具有良好的耐受性。 3.索拉非尼联合介入治疗肝细胞癌，中位生存期翻倍 这是一项在国内5家医院开展的随即、开放、平行的Ⅲ期试验，招募的247例患者按照1:1随即分配接受索拉非尼单药治疗或者索拉非尼联合HAIC治疗。，两组患者均口服400mg索拉非尼，每日2次，第1天至第21天，3周为一个周期，联合治疗组每3周进行一次HAIC治疗。 联合治疗组每周期的第1天，0-2h予85 mg/m2奥沙利铂，2-3h予400mg/ m2亚叶酸钙，3h予400mg / m2氟尿嘧啶。 联合治疗组的中位无进展生存期也是长于索拉非尼组：7.03月vs2.6月，P <.001。联合治疗组的肝内中位PFS为8.07月，索拉非尼组为3.1月。
联合治疗组的有效率为40.8%，索拉非尼组的有效率为2.46%，P < .001。
研究目的：这项前瞻性研究由中国医学科学院肿瘤医院蔡建强教授、毕新宇教授和北京大学人民医院朱继业教授、高杰教授牵头开展，旨在对比索拉非尼和TACE用于早中期HCC合并mVI术后辅助治疗的有效性。 研究方法：这项两中心的前瞻性研究分析了70例在2009年6月到2018年3月之间接受根治性手术的HCC合并mVI患者，其中24例患者术后未接受辅助治疗（对照组），19例患者接受TACE辅助治疗，27例患者接受索拉非尼辅助治疗。评估指标包括无复发生存率（RFS）和总生存率（OS）。 研究结果：纳入研究的70例患者包括62例男性和8例女性，中位年龄为53.3（28~82）岁，中位随访时间为26.0（4.1~103.1）个月。研究结果表明，索拉非尼组的RFS显著优于TACE组（P=0.048）；OS方面，索拉非尼组显著优于TACE组（P=0.015；2年OS：100% vs 78.6%）和对照组（P=0.023；2年OS：100% vs 80%）。 结论：该前瞻性研究的结果提示，索拉非尼用于术后辅助治疗能显著提高HCC合并mVI患者的OS，可在一定程度上降低复发转移率，提高生存率，是优于术后辅助TACE的治疗选择。未来，仍需要大规模的多中心临床研究数据来支持和指导肝癌合并mVI的术后治疗，但目前的小样本研究数据和临床经验初步证实了肝癌合并mVI术后应用索拉非尼治疗能改善生存。 索拉非尼作为一个靶向药物，耐药是不可避免的。目前FDA已经批准3种TKI药物瑞戈非尼，卡博替尼以及雷莫芦单抗以及2种PD-1单抗keytruda（K药）和opdivo（O药）用于肝癌的二线治疗。 2017年4月，FDA批准第一个肝癌二线药物regorafenib瑞戈非尼，一种口服多激酶抑制剂，其分子靶点与索拉非尼不同，在3期RESORCE试验中， Regorafenib在安慰剂组中显着改善OS（中位OS：分别为10.6和7.8个月; P <0.0001）。 该研究同样对索拉非尼、瑞戈非尼用于肝癌的治疗顺序进行了探索性分析。 该项探索性分析显示，瑞戈非尼组患者从既往索拉非尼治疗开始的中位OS为26.0个月，安慰剂组患者为19.2个月，在亚洲和非亚洲亚组中，瑞戈非尼组和安慰剂组之间的差异相似；总之在索拉非尼后给予瑞戈非尼治疗可给肝癌患者带来更长的生存获益。 该试验方案也在真实世界中得到验证，来自7个日本研究机构的44例肝癌患者， 40例直接从索拉非尼治疗转为瑞戈非尼治疗，索拉非尼序贯瑞戈非尼的3年生存率为58.4%。 参考文献： Sorafenib: key lessons from over 10 years of experience |
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