TACE 索拉非尼，开启中晚期肝癌联合治疗新征程 ——TACTICS研究结果在2018ASCO年会发...

编者按：

中、晚期肝癌（HCC）患者通常需要综合治疗，包括经动脉化疗栓塞（TACE）治疗、系统化疗、肝移植、靶向治疗等多种手段的联合应用等。在今年ASCO年会上揭晓的Ⅱ期临床TACTICS研究为一项由日本研究者主导的随机、开放、多中心临床研究（摘要号：4017），评价了TACE联用索拉非尼对比单用TACE治疗肝细胞癌（HCC）的疗效与安全性，并最终获得了令人鼓舞的阳性结果，开启中、晚期HCC联合治疗的新征程。

为此，本文将详细梳理研究内容，并邀请江苏省人民医院杨正强主任医师针对本项研究予以深入解读点评，旨在让广大读者更深入地理解研究内容及其对临床实践产生的影响。

江苏省人民医院   杨正强主任医师

TACTICS研究概况

TACTICS研究纳入不可切除HCC患者，所有患者需满足Child-Pugh评分≤7、ECOG评分0~1、无血管侵犯（VI）、无肝外扩散（EHS）、病灶大小≤10cm且数量≤10、且无器官功能衰竭。患者入组后随机1：1分配至T组（单用TACE治疗）或TS组（TACE联合索拉非尼）。依据机构、是否符合Milan标准、既往TACE 0或1~2进行患者分层。TS组的治疗方案为起始TACE前，先给予索拉非尼400mg/d预处理2~3周，为了更好地阻断VEGFR，在TACE治疗期间索拉非尼提升至800mg/d，直至TTUP（定义为因无法治疗的肿瘤进展、恶化至Child-Pugh C或出现VI / EHS而无法进行TACE的时间）。

主要的联合终点为PFS和OS。PFS事件被定义为死亡或至TTUP的时间。关键性次要终点为疾病进展时间（TTP）和安全性。PFS预计延长40％，从对照组的18个月延长至25个月，目标HR为0.71，效能0.80。

共有33个中心的156例患者入组并随机分配至T组（76例）或TS组（80例）。结果显示，TACE联合索拉非尼治疗组的PFS（图1）显著延长至25.2月，而单纯TACE治疗组的PFS只有13.5个月（HR=0.59，95％CI：0.41~0.87，P=0.006）。OS尚未达到。中位TTP在T组和TS组分别为13.5个月和24.1个月（HR = 0.56，95％CI：0.38~0.83，P=0.004）。中位TTUP在T组和TS组分别为20.6个月和26.7个月（HR = 0.57，95％CI：0.35~0.92，P=0.02）。

图1  两组患者PFS的结果

2018年ASCO会议上，Kudo教授公布了两组患者至发生血管侵犯和肝外转移的时间。其中，至血管侵犯的时间（图2）在T组和TS组分别为4.0个月对31.3个月（HR=0.26，95％CI：0.09~0.75，P=0.008）。至发生肝外转移的时间（图3）在T组和TS组分别为6.9个月对15.7个月（HR=0.21，95％CI：0.06~0.70，P=0.006）。

图2  两组患者至发生血管侵犯的时间

图3  两组患者至发生肝外转移的时间

TACE联合索拉非尼显著延长TACE治疗时间间隔（图4，21.1周对16.9周，P=0.018）。联合治疗组没有意想不到的不良事件发生。

图4  两组患者TACE治疗时间间隔对比

研究表明，索拉非尼联合TACE可显著改善不可切除HCC的PFS。其不良事件与既往TACE联合试验已知的安全性一致。

深入解析TACTICS研究对索拉非尼和TACE联合治疗的临床启示

索拉非尼是全球首个治疗晚期肝癌的靶向药物，是当前公认的无法手术或远处转移HCC的一线标准治疗，并于2017年纳入了国家医保报销目录。既往索拉非尼和TACE联合的研究部分取得阳性结果，也有部分遗憾以阴性结果告终。为此，研究者开展了本项TACTICS研究，旨在评估TACE联用索拉非尼对比单用TACE治疗肝细胞癌（HCC）的疗效与安全性，为以上的临床疑问提供充分的循证证据。随着研究结果的公布，确定获得了阳性结果，索拉非尼联合TACE可显著改善不可切除HCC的PFS，同时未出现特殊的不良反应。为何TACTICS研究能取得阳性结果，其研究设计和中期分析结果可以为临床提供哪些有价值的启示？

1）入组人群的选择：入组人群均为早、中期不可手术切除HCC，最大直径≤10cm，且数量≤10个结节，从肿瘤分期来看97.5%的患者属于早中期肝癌，30%是A期患者，67.5%是B期患者，提示：在早中期患者中，TACE与索拉非尼联合相较于单纯TACE显著延长患者PFS。

2）索拉非尼的联合时机：联合治疗组88%患者是首次TACE联合，即在联合治疗之前，TACE治疗次数为0；提示：首次TACE起始索拉非尼的联合治疗，更有益于患者PFS的提升。

3）索拉非尼的用药时长：索拉非尼在TACTICS研究中的治疗时间明显更长，达38.7周，远比既往失败的几项国际研究的用药时间（17周~21周）要长。提示：大部分患者从首次TACE起始索拉非尼的联合，索拉非尼的药物暴露时间较长，有益于提升患者的PFS。

4）TACTICS研究终点及疗效评价标准：本试验旨在评估与单独TACE治疗相比，索拉非尼联合TACE是否改善临床结果，因此本研究使用了新的研究终点，如不可治疗(unTACEable)的进展时间和/或进展为TACE难治性的时间。因此，TACTICS 研究疗效判定标准为：符合不可治疗的进展/TACE治疗失败的标准，即新的病灶不应该视为“肿瘤进展”，因为它不代表治疗失败，也不建议换用后线治疗。

日本JSH标准对肝内病灶TACE失败的定义：

• 即使改变化疗药物和/或充分进行的选择性TACE后1～3个月使用CT/MRI对供血动脉应答评估进行再次分析，仍出现两次或两次以上连续应答不佳(活性病灶>50%)

• 即使改变化疗药物和/或充分进行的选择性TACE后1～3个月使用CT/MRI对供血动脉应答评估进行再次分析，仍出现两次或两次以上连续肝内进展(与既往TACE治疗前肿瘤数量比较，TACE治疗后肿瘤数量增加)

上述TACTICS研究的亮点和临床启示表明，早、中期患者是联合治疗的获益人群，这类患者采用索拉非尼联合TACE治疗能进一步提高治疗效果。此外，索拉非尼需要尽早联合，这也与当前2017版《原发性肝癌诊疗规范》建议索拉非尼在Ⅱb期开始联合的推荐意见一致。

至于索拉非尼失败后的序贯治疗，瑞戈非尼是目前中国唯一获得肝癌二线治疗适应证的靶向药物。RESORCE探索性分析显示，索拉非尼治疗后序贯使用瑞戈非尼，可使患者的中位OS延长至26.0个月。这意味着索拉非尼一线、瑞戈非尼二线的序贯治疗模式可望给HCC患者带来更长生存获益，这也是当前国际指南推荐的序贯治疗模式，相信未来会有更多肝癌患者获得提高总生存的机会。

责任编辑丨中国医学论坛报  刘芊