|
通讯作者：Rolf Rossaint 单位：德国亚琛工业大学亚琛医院麻醉科 翻译：河南省人民医院重症医学科 上接《创伤后大出血和凝血病处理欧洲指南（第五版）（上篇）》 V.出血和凝血病的初步处理 抗纤溶药 建议22我们推荐对正在出血或有大出血风险的创伤患者尽快在受伤后3小时内给予氨甲环酸（TXA），负荷剂量为1克，输注时间超过10分钟，随后静脉输注1克，输注时间超过8小时(1A) 我们推荐出血患者的治疗方案考虑在去医院的途中服用第一剂TXA。(1C) 我们推荐TXA的使用不要等待粘弹性评估的结果。(1B) 推荐理由 氨甲环酸(反式-4-氨基甲基环己烷-1羧酸，TXA)是一种合成赖氨酸类似物，是纤溶酶原的竞争性抑制剂。TXA分布在所有组织中，血浆半衰期为120分钟[487]。抗纤维蛋白溶解疗法在大出血中的临床随机试验(CRASH-2)[488]评估了早期给予短期TXA治疗对死亡、血管闭塞事件和对出血或有大出血风险的创伤患者输血的影响。该试验随机选择了20，211名大出血或面临大出血风险的成年创伤患者，这些患者在损伤后8小时内给予TXA治疗(10分钟内加载1克剂量，然后在8小时内输注1克剂量)，或使用匹配的安慰剂。主要结果是受伤后4周内住院死亡。所有分析都评估了治疗意向人群。TXA的全因死亡率显著降低了1.5%；出血导致的死亡风险显著降低了0.8%，出血死亡减少了三分之一，主要是通过在头24小时内防止失血过多[489，490]。儿童患者未纳入crash2研究;然而，一项正在进行的研究正在调查TXA在儿童中的应用[491]，以及一项在颅缝骨接合术中的儿童中的研究[492,493]，首次给药剂量为15-30 mg/kg，随后给药剂量为2 - 10 mg/kg/h。一项回顾性研究表明，TXA对粘弹性高纤溶患者没有任何益处[494]，另一项研究发现，TXA可以降低严重休克患者的多器官衰竭和死亡率[495]。这种差异可能是由于方法上的限制。使用赖氨酸类似物TXA和ε-氨基己酸后血栓形成的风险一直是理论上主要关注的问题；然而，CRASH-2显示VTE的比率没有改变，而动脉血栓形成，尤其是心肌梗塞，随着TXA的使用而降低。TXA用于预防或控制出血已在大约一百万名患者中进行了研究，且血栓形成率没有增加[496–499]。 在CRASH-2中使用TXA并没有出现不良事件，尽管在接受心脏手术的患者中，接受远高于此处推荐剂量的TXA的癫痫发作率有所增加[500]。这可能反映了纤溶分子作为神经递质所起的作用。 对CRASH-2数据[501]的非计划亚组分析显示，早期治疗(≤受伤1 h)显著降低了2.5%的出血死亡风险。在1到3小时之间进行的治疗也降低了1.3%的出血死亡风险。3小时后进行的治疗增加了1.3%的出血死亡风险；因此，我们建议在受伤后3小时内给药TXA。来自在产后出血中随机分配到TXA和安慰剂组的20，000多名患者的进一步数据也显示，在最初3小时内，益处最为明显。表明TXA的益处在受伤后尽快给予时更加明显，其疗效从受伤时起每15分钟下降10%[502]。 为了确保早期应用氨甲环酸，院前在损伤部位应用氨甲环酸需要提前规划，作为治疗出血患者的方案，我们强烈建议在损伤部位应用第一剂氨甲环酸。El-Menyar等在荟萃分析中观察了院前应用氨甲环酸的疗效，并表明它可以降低24小时和30天的死亡率和血栓栓塞事件。然而，作者仅发现了两项研究并推断需要进一步的随机对照试验[503]。这与最近的研究一致，该研究证明了在严重创伤患者中现场应用氨甲环酸的益处。在这项研究中，现场应用氨甲环酸明显减轻了从损伤地点到入院之间经常发生的凝血功能恶化[504]。 如果氨甲环酸仅限于大量输血或仅用于临床判断为“高风险”的患者，则估计只有40％的潜在人群将从这种治疗中受益[505]。因此，对于所有接受氨甲环酸的潜在患者，应该对所有创伤和显着出血的患者应用氨甲环酸。因此，氨甲环酸应作为每个协会“创伤管理方案”的一部分，而不应作为“大量失血”或“较多出血”的管理方案。 最近已经证明，现场应用氨甲环酸的益处与损伤的严重程度无关[504]。 其次，摩尔等人建议TXA仅应用于TEG®确定为纤溶亢进的患者，因为许多创伤性损伤患者缺乏纤维蛋白溶解痕迹，即所谓的“低纤维蛋白溶解关闭”[506]。然而，Raza等人已经清楚地表明，与更敏感的试验相比，TEG®在检测纤溶活化方面表现不佳[507]。此外，Gall等人发现ROTEM®检测超纤维蛋白溶解是不可靠的，他们发现S100A10内皮细胞，一种纤溶酶原的内皮受体，在创伤期间从内皮细胞渗漏，并且干扰ROTEM®对纤维蛋白溶解的检测[266]。因此，我们建议尽快给予氨甲环酸，而无需等待粘滞弹性结果。 在三个国家中已经分析了氨甲环酸在创伤性损伤患者中的成本效益分析[508,509]：坦桑尼亚作为低收入国家的一个例子，印度作为中等收入国家，英国作为高收入国家。对1000名患者进行氨甲环酸治疗，坦桑尼亚的费用为17,483美元，印度的费用为19,550美元，英国的费用为30,830美元。在坦桑尼亚，印度和英国，每增加一个生命年，应用氨甲环酸的预计增量成本分别为48美元，66美元和64美元。 ε-氨基己酸也是合成的赖氨酸类似物，其效力比氨甲环酸弱十倍。以150mg / kg的负荷剂量给药，然后以15mg / kg / h连续输注。最初的消除半衰期为60-75分钟，因此必须通过连续输注给药，以维持治疗药物水平直至出血风险减少。如果没有氨甲环酸，该药科替代氨甲环酸。由于担心安全性[510]，在出血性创伤患者中不建议使用抑肽酶，因为已经证明氨甲环酸是有效且安全的。 凝血支持 推荐23我们推荐在入院时立即开始监测和支持凝血的措施。（1B） 推荐理由 虽然已经描述了导致创伤相关凝血病的几种普遍病理生理机制，包括纤溶亢进[16,29,252,511]，但为了确定最突出的原因或特别需要以目标导向的方式进行治疗的原因，快速确定个体患者凝血病的类型和程度是至关重要的[512]。早期治疗干预可改善凝血功能[513]，这可以减少红细胞，新鲜冰冻血浆和血小板输注的需要[17,24,43,259,514]，创伤后多器官功能衰竭的发生率[42]和住院时间[17]，以及提高生存率[41,43,259,515,516]。早期基于算法和目标导向的凝血管理在减少输血和改善结果（包括死亡率）方面的成功也已经在接受心脏手术的患者中得到证实[517-519]。因此，预计早期基于算法和目标导向的凝血管理治疗也会改善严重受伤患者的预后[41-43,259,520,521]。这确实已在一项前瞻性随机研究[522]和其他两项研究中得到证实，这两项研究评估了在两个大型意大利创伤中心和一个瑞士创伤中心引入这种概念[43,452]。然而，在其他研究中没有显示生存获益[513,524,525]。这些变化可能是因为显示无效的研究倾向于基于传统实验室检测做出决定，例如PT，APTT和血小板计数，以及通常仅限于新鲜冰冻血浆和血小板输注的治疗。 初始凝血功能复苏 建议24在预期大出血患者的初始治疗中，我们推荐采用以下两种策略之一： ●根据需要，新鲜冰冻血浆或病原体灭活的新鲜冰冻血浆中FFP：RBC比率至少为1：2。（1C） ●纤维蛋白原浓缩物和RBC。（1C级） 推荐理由 根据伊拉克持续冲突的报告，2005 年 5 月引入了目前大量出血患者复苏并立即凝血支持的概念。美国陆军外科研究所建议立即按1：1：1比例输注凝血成分红细胞，血浆和血小板，并通过实验室检查来调整治疗[526]。 在接下来的几年中，凝血支持的最佳初始策略成为一个争论的问题，并提出了两种不同的方案。根据 37 项研究的结果，东部创伤外科学会最近的指南建议在复苏的早期经验阶段输注等量的红细胞，血浆和血小板[527]。然而，其他作者，主要是在欧洲，强烈支持使用因子浓缩物作为大量出血患者的初始凝血复苏的一线治疗。一些欧洲研究试图比较这两种策略; 但是，到目前为止还没有好的数据，也无法得出明确的结论。使用凝血因子浓缩物或新鲜冷冻血浆（RETIC）逆转创伤诱发的凝血功能障碍的试验，一项比较血浆与因子浓缩物复苏的小型单中心RCT最近在中期分析显示对随机抽到血浆手臂患者的潜在伤害后提前终止[42]。 初始复苏通常定义为到达急诊室到凝血监测结果可用（凝血筛选，纤维蛋白原水平和/或 VEM 和血小板计数）之间的时间段。然而，近年来，研究集中在通过输注血浆（预解冻[528,529]或冻干[530,531]）或纤维蛋白原[532]院前凝血支持的潜在优势。 许多作者认为早期积极血浆输注可降低死亡率[533]。一项包括大量接受大量输血患者的前瞻性多中心研究结果表明，高 FFP： RBC 和血小板： RBC 比率与生存获益相关，当时间依赖性被考虑时[317]。然而，最佳 FFP： RBC 和血小板： RBC 比率仍然存在争议。 实用、随机的最优的血小板和血浆比率（PROPPR）试验，这是一项针对 680 名疑似患有或曾经历过大量失血的创伤患者的随机临床试验[534]，报告以 1：1：1的比例给予血浆，血小板和红细胞（FFP： plate-let： RBC），与1：1：2比较，早期总生存率无差异。然而1：1：1组中的更多患者实现了“解剖学”止血，并且由于 24 小时放血后经历的死亡较少。血小板的早期使用和1：1：1组中高水平的 FFP 使用与并发症的显着增加无关。 FFP 输血并非没有风险。与 FFP 治疗相关的并发症包括输血相关的循环过载（TACO），ABO 血型不合，传染病（包括朊病毒病）的传播和轻度过敏反应。输血相关的急性肺损伤（TRALI）[535]是与输血血浆中白细胞抗体的存在相关的严重不良反应。通过避免使用有怀孕史的妇女的血浆，TRALI 的风险大大降低。通过使用病原体灭活的血浆（工业纯化的血浆）可以最小化传染病的传播。 进一步的争议涉及使用血浆来纠正与出血性休克相关的纤维蛋白原水平降低。止血严重依赖于纤维蛋白原作为血凝块形成的底物和血小板聚集的配体。纤维蛋白原是创伤性凝血病发病较早、影响较大的单凝血因子。许多创伤诱导的凝血障碍的出血性创伤患者存在纤维蛋白原耗竭，低于目前 推 荐 用 于治 疗 性 补充的水平。Schlimp等人[226]证实，在入院 Hb 低于100 g/L的患者中，多达 73％的患者检测到纤维蛋白原水平低于1.5 g/L，而多达63%的患者碱剩余（BE）低于-6。此外，Rourke 等人[536]在 41％的入院时低血压患者中发现低纤维蛋白原。在这项研究中，低血压、增加的休克严重程度和高度的损伤（ISS≥25）都与纤维蛋白原水平的降低有关。 尽管血浆含有所有凝血因子，但给予出血患者输注血浆并不能使凝块功能得到一致的校正，并且可能会稀释纤维蛋白原水平，但不会促进显着增加[12]。 此外，大量血浆的复苏与 RBC 和血小板的稀释有关[12]。一些作者，主要是在欧洲，强烈反对基于经验比率的患者的初始输血，而不是由并行的实验室数据（目标导向治疗）指导[537]。只有在没有快速的近患者凝血试验以促进目标导向治疗的情况下，才能以固定的比例对血液成分进行初始治疗，这是一种合理的方法。 如果可获得并发凝血结果，则应将其用于指导治疗。 低于正常范围的初始纤维蛋白使用，存活率提高[539]。除非可以获得预先解冻的血浆[540]，否则不能同时输红细胞，在实现目标血浆：RBC比率方面显着延迟[541]。在此间隔期间，纤维蛋白原水平可能低于所需水平。纤维蛋白原浓缩物在欧洲广泛用于快速恢复纤维蛋白原水平。对于非常初始的凝血支持，在等待粘弹性或实验室结果时，提出输注2g 纤维蛋白原以模拟预期 1：1 比例对应于前四个单位RBC，可能纠正低纤维蛋白原血症，如果已经存在[523]。实验数据显示施用纤维蛋白原不会抑制内源性纤维蛋白原合成[542]。 VI.进一步的目标导向凝血管理 目标导向治疗 建议 25 我们推荐在标准实验室凝血值和/或 VEM 的指导下，采用目标导向策略继续进行复苏措施。（1B） 推荐理由 人们越来越关注使用POC VEM [543-549]或CCAs[522,550]指导的目标导向策略来增强出血性创伤患者急性护理期间DCR [551-554]。德国外科医生和麻醉师最近的一项调查显示，90％的人使用CCA 指导出血性创伤患者的诊断和治疗决策，而56％的人报告他们也使用扩展的VEM，如 ROTEM®或 TEG®[555]，这主要是在先进的创伤中心[556]。POC VEM 可以提供关于潜在止血缺陷的更快速信息，包括凝血过程的哪个部分被破坏的信息，以及凝块形成和裂解的动力学[557,558]，从而允许根据个人缺陷进行优化和靶向凝血治疗，特别是早期使用凝血因子浓缩物（CFC）[544,547,559]。 最近的一项回顾性军事研究，涉及 134 名需要输血超过 6 个月的患者，比较了在阿富汗的一家美国Role-3医院将 ROTEM®测量结果纳入DCR协议之前和之后的输血实践。该研究表明，在引入ROTEM®后，对DCR实践的依从性得到了改善，这表明没有粘弹性数据DCR可能导致止血支持减少，并且低估了血小板和纤维蛋白原给药的需要[553]。在一项回顾性观察性民间研究中，目标导向的纤维蛋白原浓缩物和其他凝血因子（如 PCC）的使用导致纤维蛋白聚合物的显着改善，通过 ROTEM®-FIBTEM 的增加来衡量最大凝块硬度（MCF）和ROTEM®-EXTEM中标 准化（EXTEM，外源性激活试验）凝血时间低于上限[560]和输血需求减少[561]。 VEM 对高纤维蛋白溶解具有高度特异性，与关闭相比，纤维蛋白溶解被认为是更加致命和资源密集的表型[562]，这些检测应在早期创伤复苏期间用于鉴别全身性纤维蛋白溶解的受伤患者[544]。最近的临床和实验工作表明，抗纤维蛋白溶解疗法应该用于急性损伤患者，并通过 ROTEM®或 TEG®进行最佳指导[563]。到目前为止，已经为 ROTEM®[544,546,564]和TEG®[565,566]提出了许多算法，包括治疗阈值; 然而，这些主要基于回顾性数据或专家意见[33,273,544,565-567]。ROTEM®和TEG®分析显示出相似的临床表现; 然而，结果是不可互换的，可以说是由于不同的凝血触发因素，不同的凝血激活剂和试剂[567]。进一步注意，CCA（例如 INR）和 ROTEM®参数（例如入院时的 EXTEM 凝血时间）之间的初始相关性可能随着时间的推移而降低，可能是由于损伤严重程度，碱缺乏或输注血液制品，特别是，治疗期间输注纤维蛋白原浓缩物[568]。 第一篇关于ROTEM®和TEG®对成人创伤患者创伤性凝血功能障碍的诊断准确性的Cochrane评价1970年至2013年期间确定了3项研究，但没有发现TEG®准确性的证据，只是非常有限有关ROTEM®准确性的证据，表明这些测试仅供研究使用[268]。2016年更新的Cochrane评估使用ROTEM®和TEG®监测和指导止血治疗和输血与成人和儿童出血的常规护理相比，包括15项研究，但不仅限于创伤患者，仅包括两项试验被判定为偏倚风险较低[569]。与任何方法指导的输血相比，ROTEM®或 TEG®似乎降低了总体死亡率（7.4％vs 3.9％; RR 0.52,95％CI 0.28-0.95; I[2]=0％，8项研究，717名参与者）; 然而，只有8 项试验提供了死亡率数据，其中2项是零事件试验。观察到ROTEM®或TEG®的显著的统计学影响，相对于合并RBC（RR 0.86,95％ CI 0.79-0.94; I [2]= 0％，10项研究，832名参与者），FFP（RR 0.57,95％CI 0.33-0.96; I [2] =86％，8项研究，761 名参与者）或血小板（RR 0.73,95％CI 0.60-0.88; I [2] = 0％，10 项研究， 832名参与者）输注比例，以及用 FFP 或血小板进行整体止血输血。Meta 分析还显示，透析依赖性肾衰竭的参与者较少。最近的一项荟萃分析系统地审查和评估了15个RCTs（包括 1238 例患者）对出血急性输血患者的评估，评估了粘弹性试验指导对出血、输血需求和死亡率的作用。虽然只有一项试验包括创伤患者，但本研究证实了与ROTEM®和TEG®指导相关的输血节省效果，包括出血量减少[570]。2011 年澳大利亚国家血液管理局关于临界出血的患者血液管理指南的系统文献更新证实了大量证据缺口，特别是关于成分疗法的影响，包括红细胞与成 分疗法的比例[571]。总体而言，基于粘弹性试验的限制性输血管理可以防止不必要的血浆和血小板输注，从而降低输血相关不良事件和输血相关医院费用的 风险[572,573]。 Curry和同事已经计算出4 g的纤维蛋白原浓缩物相当于通过体外ROTEM®数据进行的两个单位冷冻沉淀物，并通过ROTEM®-EXTEM和ROTEM®-FIBTEM血栓硬度反映出具有临床意义的血栓强度增加[574]。 作者在英国进行的前瞻性随机多中心研究中使用了这一剂量的低温沉淀物，以评估在出血性创伤患者入院后 90 分钟内给予冷沉淀物的可行性。百分之八十五（95％CI 69-100％）的患者在入院后 90 分钟内接受标准治疗后接受冷沉淀。在活动性出血期间的所有时间点，纤维蛋白原浓度维持在1.8g/L以上的补充，28天死亡率显示出早期补充纤维蛋白原的降低死亡率的非显著趋势[冷沉淀，2（10％）与标准，6（28.6％）]。 最近美国一项单中心、实用的前瞻性RCT中进一步研究了早期目标导向的创伤诱发凝血病止血复苏，该试验测试了TEG®导向的大规模输血方案是否可以提高生存率，与由CCA指导的大规模输血方案[259]相比。111个患者被纳入意向治疗分析（TEG®，n=56;CCA，n = 55）。TEG®组的生存率显着高于 CCA 组（logrank p = 0.032，Wilcoxon p = 0.027）; CCA 组有20 例 死亡（36.4％ ），而TEG®组有11例死亡（19.6％）（p =0.049）。大多数死亡发生在抵达后的前6小时内（CCA 组为 21.8％，TEG®组为7.1％）（p =0.032）。CCA 患者与TEG®患者需要相似数量的RBC单位[CCA，5.0（2-11）; TEG®4.5（2-8）]（p = 0.317），但更多的血浆[CCA，2.0（0-4）;TEG®，0.0（0-3）]（p =0.022）和更多血小板单位[CCA，0.0（0-1）; 在复苏的前2小时，TEG®，0.0（0-0）]（p = 0.041）。这是第一个前瞻性 RCT表明，与 CCA 指导的方案相比，利用目标导向的TEG®指导的大规模输血方案复苏严重受伤的患者可提高生存率，并且在复苏的早期阶段使用较少的血浆和血小板。 在出血创伤患者或假定出血的患者中使用一线 CF或 FFP的RETIC 研究是在奥地利一级创伤中心进行的单中心、平行组、开放标签随机试验。在该研究中，通过异常纤维蛋白聚合或使用ROTEM®延长凝血时间确定创伤引起凝血病患者接受 FFP（15 mL /kg体重）或CFC（主要是纤维蛋白原浓缩物[50 mg /kg体重]）[42]。该研究由于无效和安全原因提前终止，分配了100名患者（FFP，n = 48和CFC， n = 52），因为 FFP 组中需要挽救治疗的患者比例高于CFC患者组（FFP 组23 [52％] vs CFC组2 [4％];或25.34 [95％CI 5.47-240.03]，p <0.0001）和FFP组大量输血需求增加（13 FFP 组为[30％]，CFC 组为6[12％]; OR 3.04 [0.95-10.87]，p = 0.042）。过早研究终止时预定终点的中期分析显示，FFP 组 29 例（66％）患者和CFC组25例（50％）患者多器官功能衰竭（OR1.92 [95％CI 0.78-4.86]，p=0.15）。 在另一项随机对照试验中，Nascimento 及其同事评估了实验室结果指导的输血策略与固定比例（1：1：1）输血方案[522]。在一个单中心，78名患者被随机分配到由实验室结果（n = 38）或固定比率（1：1：1）输血方案（n = 40）指导的输血方案。 固定比率方案（22％[86/390]的FFP单位Vs 10％[30/289]）血浆损耗更高。在意向治疗分析中，实验室结果指导的输血组的全因28天死亡率为 5/35（14.3％），而根据固定比例1:1:1方案治疗组[RR 2.27（95％ CI 0.98-9.63）]为 13/40（32.5％）。使用基于Hb /CCA和凝血因子的算法引入新型标准操作程序（SOP），用于早期纠正需要大量输血的创伤诱发的凝血功能障碍，使用前后检查进行回顾性评估，德国一单中心的实施方法[550]。主要目标是对输血需求和标准化死亡率（SMR）的影响，标准化死亡率是观察到的死亡与预期/预测死亡的比率。评估了 87 名患者。SOP实施后，SMR从之前的0.95降至0.72，由于样本量小，因此无统计学意义（p = 0.16），但被认为是临床相关的。然而，观察到红细胞输注（22.8±8.1单位对17.6±7.6单位）的需求显着降低（p = 0.003）以及ICU入院时对纤维蛋白原和快速值的实验性共同病变的更快校正和明确趋势，以获得更好的INR和PTT结果。 早期凝血支持方案的引入，包括 POC 测试，取代了两个意大利创伤中心的前高血浆：红细胞比率策略，与血液产品消耗显着减少相关，达到血浆（65％）和血小板（52％）的统计学显著性，早期和28天死亡率下降趋势不明显[523]。在2013年早期凝血支持方案实施后，输血和凝血支持的总成本（包括 POC 测试）减少了76,340欧元（23％）。根据对截至2013年12月的16个数据库的扩展搜索，Whitin和同事评估了粘弹性测试装置的临床效果和成本效益，协助诊断、管理和监测各种出血实体期间和之后的止血障碍，包括创伤诱发的凝血病[558]。值得注意的是，只有少数几个可以检索创伤研究。然而，除了众所周知的使用粘弹性测试装置的组中的RBC，血小板和FFP输注减少以及临床结果不存在差异外，粘弹性测试的使用与节约成本相关并且比CCA更有效。对于创伤人群而言，由粘弹性测试设备带来的成本节约更加充实，相比于每位患者，与CCA相比，ROTEM®可节省688英镑，TEG®可节省721英镑。这一发现完全取决于材料成本，ROTEM®略高。 新鲜冷冻血浆管理 建议 26 如果使用基于 FFP 的凝血复苏策略，我们推荐在标准实验室凝血筛查参数（PT和/或APTT>凝血因子缺乏的正常和/或粘弹性证据的1.5 倍）的指导下进一步使用FFP。（1C） 我们推荐在没有大出血的患者中避免输注FFP。（1B） 我们推荐避免使用FFP来治疗低纤维蛋白原血症。（1C） 推荐理由 血浆（解冻的 FFP 或病原体灭活的血浆）已作为凝血因子、生理抗凝血剂和其他止血因子的来源使用多年并在全世界范围内使用。FFP 含有> 70％所有正常水平的凝血因子。 临床前研究显示血浆对出血诱导的糖萼破坏[575]和内皮损伤的保护和再生作用。回顾性研究[576]和 PROPPR 研究表明，以 1：1 至 1：2 的平衡比例早期输血与严重出血患者的死亡率降低相关，尽管最佳比例尚未确定[534] ]。然而，血浆输注并非没有风险，在没有大量出血的患者中，TACO，多器官功能障碍综合征（MODS），ARDS 和感染的风险可能超过潜在的益处[577,578]。此外，最近的一项回顾性研究支持FFP输血作为增加死亡率或降低预后的一个独立危险因素，包括创伤性脑损伤在内的一系列手术危险因素中[579]。 不同的血浆制剂显示出很大的变异性。FFP含有可变量的纤维蛋白原，并且与过敏反应和 TRALI 的显着风险相关[580]。与FFP相比，病原体灭活血浆具有更标准化的纤维蛋白原含量并且最小化TRALI和外源性感染的风险[581]。 冷冻血浆产品必须解冻以准备输血，这个耗时的过程可能会延迟输血。使用易于可输注的解冻液体血浆已显示在输血的第一个小时内允许更高的血浆：RBC 比率，因此可能增加其预防凝血病的功效。然而，液体血浆只有在少数高容量创伤中心可得到[540]。由AB 型血浆的相对短缺，为了允许血浆输注用于血型未知的患者的复苏，已经提出使用A型血浆[582-584]。 初步数据显示，作为大规模输血方案的一部分，将不相容的A型血浆输注给血型 B 和 AB 患者似乎与发病率或死亡率的显着增加无关 [585]。最近在军事环境[530]以及民用院前护理[531]中实施了冻干血浆使用，可能有助于减少开始输血浆所需的时间。 尽管血浆输注可能支持凝血，但Khan和Brohi观察到，在正在进行的出血的急性期，当FFP被输注时，凝血功能的任何测量值都没有一致的校正，也没有任何大的促凝血因子水平增加[12,586]。此外，大量血浆的复苏与 RBC 和血小板的稀释有关[539]。贫血可能进一步促进血小板边缘化的减少，对血小板活化具有潜在的负面影响。 如果采用基于血浆的凝血策略并且有证据表明凝血因子缺乏，我们建议使用FFP，如PT和/或APTT大于正常范围的1.5倍。使用VEM延长“凝血时间”或“反应时间”也可以被认为是FFP给药的指征; 然而，对此的科学证据很少，如R28中所述的纤维蛋白原水平的正常化通常会使这些参数正常化。 基于浓缩凝血因子的的管理 推荐27如果使用基于浓缩凝血因子的策略（CFC），我们推荐基于标准实验室凝血参数和/或粘弹性试验提示的功能性凝血因子缺乏的情况下使用浓缩凝血因子进行治疗。(1C) 如果纤维蛋白原水平正常，我们推荐根据粘弹性中存在的凝血启动延迟的证据给予凝血酶原复合物(PCC)。(2C) 我们推荐将FXIII的监测纳入凝血支持流程中，并建议对存在功能性FXIII缺乏的出血患者补充FXIII。(2C) 推荐理由 创伤性凝血功能障碍的特征在于纤维蛋白溶解活性增加和纤维蛋白原浓度低[8,22,23,29,226,266,536,587=589]。在指导纤维蛋白原浓度<1.5g/L或粘弹性试验提示功能性纤维蛋白原缺乏的治疗中[41-43,590,591]，除TXA的早期管理（参见建议R22）之外，早期纤维蛋白原的管理也是至关重要的。纤维蛋白原的外源性来源包括FFP，冷沉淀物和纤维蛋白原浓缩物[592]。由于FFP中的纤维蛋白原浓度变化很大而且通常相对较低，因此给药可以进一步稀释体内纤维蛋白原水平，同时应用FFP也与不良结果相关[395,593]。因此，大多数创伤中心广泛使用冷沉淀物或纤维蛋白原浓缩物以降低纤维蛋白原水平。浓缩凝血因子策略（CFC）的个性化是基于标准实验室凝血参数和/或粘弹性试验提示的功能性凝血因子缺乏之上来针对每个患者的特定需求[41-43，590]。 损伤严重程度通常与入院时低纤维蛋白原水平呈负相关[23,226,594,595]。Rugeri等的研究表明创伤性凝血功能障碍患者的纤维蛋白原中位数水平为0.9 g/L[四分位数间距（IQR）0.5g/L] [29]。Schüchl及其同事发现约50％的患者入院时纤维蛋白原水平<1.5 g/L[587]。Rourke及其同事指出40％的创伤性低血压患者纤维蛋白原浓度<1.5 g/L[536]，Schlimp等人的研究显示54％的Hb<120 g/L的患者其纤维蛋白原浓度<1.5 g/L，而在入院时Hb <100 g/L或BE逐渐减少的患者中，这一比例增加至约75％[226]。最近的另一项研究也提示创伤性凝血功能障碍患者的中位纤维蛋白原水平为0.9 g/L（IQR 0.6 g/L）[588]。 纤维蛋白原浓度在不同的FFP制剂[511]中是可变的，其受捐赠者所处海拔[596]和应用的病原体灭活方法的影响[597-599]。最终的纤维蛋白原浓度范围为1.0至3.0 g/L，其中最常见的非病原体灭活的FFP [592]约为2 g/L，病原体灭活的FFP低于2 g/L [597,598]。如此低的纤维蛋白原浓度，使得FFP制剂不会迅速增加出血创伤患者的纤维蛋白原水平;实际上，在创伤患者中输入4单位FFP后，纤维蛋白原浓度显著下降[600]。此外，FF的使用与创伤患者的多器官衰竭[593]和TRALI [395,593]有关。最后，输注FFP不可避免的导致Hb浓度降低，这可能引发了RBC输血，进一步稀释了血液的凝固潜能，从而加重创伤性凝血功能障碍[601,602]。因此，许多创伤专家优先选择冷沉淀物或纤维蛋白原浓缩物用于治疗低纤维蛋白原患者。个体化CFC策略的应用获得了有利的临床结果，包括降低死亡率[41-43,590,601,602]。纤维蛋白原浓缩物已被加拿大武装部队采用，作为特殊作战部队在严峻环境中作战的远程DCR战略的一部分[603]。 PCC的有效性已被证实，有证据表明它可以使颅脑损伤患者的血肿形成减少[604,605]，同时在快速逆转VKAs [606]的效果上优于FFP（更多细节，见 建议R33）。血栓弹力图（TEM）可用于指导创伤性凝血病患者的个体化目标导向凝血治疗[17,1,560,610,611]。在初始阶段，虽然纤维蛋白原浓度较低[8,22,23,29,226,266,536,587]。但是，凝血酶的产生得以保留甚至增加[612,613]。 因此，初始治疗应该包括纤维蛋白原的输入，这不仅增加了FIBTEM中的MCF，而且缩短了EXTEM中的凝血时间[560]。当EXTEM凝血时间延长时，尽管纤维蛋白原水平> 1.5 g/L，也应给予PCC以使EXTEM凝血时间正常化[516,614]。 避免PCC在创伤患者中的过度使用是极为重要的，因为PCC输入导致凝血酶潜力在数天内增加，而标准实验室检测无法反应这一点，从而使创伤患者暴露于延迟性血栓并发症的风险增加[613]。因此，需要对PCC治疗引起的血栓性并发症风险与快速有效纠正凝血功能障碍进行权衡[615-620]。虽然血栓性并发症的发生率与接受FFP治疗的患者相似[621,622]，但创伤患者使用PCC的安全性数据低于紧急情况下使用维生素K拮抗剂的预治疗623]。与四因子PCC相比，使用三因子PCC的创伤患者报告的血栓栓塞事件发生率更高[624]。根据一些专家意见，由于活化因子IX的存在，活化的PCC（aPCC）与非活化的PCC相比可能具有更高的血栓形成风险[625]，因为与PCC输注相关的血栓形成的触发，发生在因子X激活的水平，这作为aPCC的一部分[626]。因此，在接受PCC治疗的患者中，控制出血后尽早应用血栓预防措施是明智的。 凝血因子XIII（FXIII），以前称为“纤维蛋白稳定因子”，是以四聚体形式循环的转谷氨酰胺酶，由两个A和两个B亚基组成。FXIII的A亚基被凝血酶活化为FXIIIa，FXIIIa催化纤维蛋白的交联。[627]纤维蛋白的强交联阻止纤维蛋白溶解[628]，而FXIII的活化似乎是血凝块硬度的重要独立调节剂[592,629] 在神经外科的治疗中，一项针对876例患者的观察性研究[630]和另外一项包含1264名神经外科患者的研究中，术后FXIII水平<60％被发现是术后颅内出血的独立危险因素[631]。 在接受心脏手术的患者中，低FXIII水平也与术后失血量增加有关。 FXIII以不同浓度存在于冷沉淀物、FFP和FXIII浓缩物中[592,627]。已经开发了重组FXIII-A2（rFXIII-A2）用于预防和治疗遗传性FXIII A亚基缺乏患者的出血[634]。Levy等人报导了rFXIII-A2在心脏手术中的初步研究。 计划进行冠状动脉旁路移植术的患者在给予初始剂量的鱼精蛋白后随机分配为接受单剂量的rFXIII-A2或安慰剂组后进行体外循环。 用rFXIII-A2治疗的患者恢复FXIII水平至术前水平的耐受性良好，但对RBC输注的需求并未减少[635]。 在接受心脏手术的成年患者RCT研究中也对预防性使用rFXIII-A2后的输血的功效和安全性进行了评估，但未发现输血需求减少。 目前没有RCT来评估创伤患者的FXIII水平和/或FXIII替代疗法。然而，在严重创伤和凝血病的患者中发现了具有低水平FXIII的患者[637]。如果没有像大多数欧洲国家那样的冷沉淀物，并且使用基于CFC的策略，则施用的因子XIII很少。因此，建议监测因子XIII的水平替换低于某一阈值作为凝血支持流程的一部分。然而，目前尚未确定严重创伤患者对FXIII替代的需要和所需的最佳水平。更新的ESA严重围手术期出血管理指南建议在存在出血和FXIII水平<30％时给予FXIII浓缩制剂[638]。在针对严重创伤患者的近期的两项研究中，表明FXIII水平<60％的FXIII浓缩物的使用是多模式流程的一部分，这导致输血需求的大幅减少和临床结果的改善，包括减少ICU住院时间，器官功能障碍和住院死亡率。 补充纤维蛋白原 推荐28如果大出血伴有低纤维蛋白原血症，即粘弹性试验提示功能性纤维蛋白原缺乏或血浆纤维蛋白原水平≤1.5g/L，我们推荐使用纤维蛋白原浓缩物或冷沉淀物进行治疗。(1C级) 我们推荐补充初始纤维蛋白原3-4g。这相当于15-20单个供体单位的冷沉淀物或3-4克纤维蛋白原浓缩物。重复剂量应由粘弹性试验和纤维蛋白原水平的实验室评估指导下给予(2C)。 推荐理由 纤维蛋白原是凝血级联反应中的最终成分，是血小板聚集的配体，因此是有效凝血和血小板功能的关键[377,639]。低纤维蛋白原血症是与大出血相关的凝血功能障碍的常见成分[640]，纤维蛋白原是第一个低于临界水平的凝血因子[641]，低纤维蛋白原血症与死亡率增加有关[642]。仅血浆有纤维蛋白原储备，这意味着纤维蛋白原水平的急剧下降不能很快得到补偿。然而，血浆纤维蛋白原水平确实随着年龄和动脉粥样硬化而增加，并且作为一种急性期蛋白质。根据这一点，Ohmori等人研究发现，不同于年轻人，年龄大于65岁的老年人，在大量失血后血纤维蛋白原水平较高，这表明老年人群中血纤维蛋白原水平是一个不良的早期失血指标[643]。Schlimp等人和专家已经证明入院时纤维蛋白原水平与快速获得的常规实验室参数如Hb和BE具有强烈的相关性[226,589]。在入院Hb低于100 g/L的创伤患者中，多达73％的患者检测到纤维蛋白原水平低于1.5 g/L，在BE低于-6的患者中检出率为63％[644]。Rourke等研究发现[536]在入院时观察到41％的低血压患者的纤维蛋白原水平低。 民间创伤性凝血功能障碍患者的中位纤维蛋白原浓度为0.9 g/L（IQR 0.5-1.5 g/L），在使用TEM的患者中最大纤维蛋白原血栓弹力MCF为6mm（IQR 0-9 mm），而只有2.5％健康志愿者的MCF <7 mm[29]。在创伤患者中，7mm的MCF与约1.5-2.0 g/L的纤维蛋白原水平相关[587]。 在产后出血中纤维蛋白原的血浆浓度是与严重出血独立相关的唯一凝血参数，其水平<2 g/L则PPV为100％[645]。 我们建议当创伤性出血患者的纤维蛋白原低于1.5 g / L时补充纤维蛋白原，这一建议得到了其他国际指南的支持[591]。 可以基于血栓弹性测量监测的结果估计所需的纤维蛋白原剂量。对80kg患者施用0.5g纤维蛋白原可使A10 MCF增加1mm，其应用可促进血浆纤维蛋白原快速且可预测地增加至目标水平。 所有用于测量纤维蛋白原浓度的技术都存在方法学问题[646,647]。 Clauss方法是实验室检测得金标准; 然而，在人造胶体如HES存在的情况下，这种方法可能会高估实际的纤维蛋白原浓度[647]。 使用TEM的功能性纤维蛋白原测量法也受Hct [648]和FXIII水平[649]的影响。 关于补充纤维蛋白原，仍有三个问题尚未得到解决。首先，尚不清楚纤维蛋白原的使用，尤其是早期使用是否会降低死亡率。 一项早期的观察性研究表明，纤维蛋白原的替代治疗可以提高与战斗相关创伤的存活率[650]。 在民间治疗中，使用TEM引导的纤维蛋白原替代物减少了对同种异体血液制品的暴露[17,15,623]。对创伤大出血患者的单中心回顾性研究也表明，与预期死亡率相比，死亡率降低[516]，30天生存率也提高[651]。一项关于凝血因子浓缩物与FFP使用的开放的单中心RCT的数据表明，早期使用纤维蛋白原比早期使用FFP更有效，即更少的患者需要抢救治疗[42]。 相比之下，回顾性分析接受冷沉淀的患者与未接受的患者相比，虽然冷沉淀仅用于纤维蛋白原<1.0 g/L的患者，但该组未显示出改善的临床结果[652]。 Tranexamic Acid在创伤紧急复苏（MATTERs II）大规模军事出血研究中的回顾性军事应用表明，冷沉淀可以独立地增加TXA在需要输血的严重创伤患者中的生存率[653]。然而，冷沉淀的使用通常会延迟很长时间。在PROMMTT研究[654]中，从入院至第一个冷沉淀单位输入的中位时间为2.8小时（IQR 1.7-4.5），并且在创伤凝血和炎症激活（ACIT）研究[586]中，冷沉淀物的输入，在前六个单位的全血之后。 到目前为止，仍然没有充足的前瞻性临床试验证明，在管理出血创伤患者时使用其他来源的纤维蛋白原的相关风险与获益[264,655]。一项小型随机，可控的可行性试验表明，可以在创伤患者中尽早给予冷沉淀物，85％的患者在90分钟内接受冷沉淀。同一组织已经组织了一项名为CRYOSTAT II的正在进行的多次随机试验，该试验将调查早期冷沉淀对临床结果的影响[574]。 其次，纤维蛋白原补充剂使用对创伤后VTE发生率的影响从未得到系统的解决。预计，即使术中没有输注纤维蛋白原，创伤后纤维蛋白原水平也会在大手术和创伤后作为急性期反应的一部分而上升[613,656-658]。有趣的是，创伤患者[613]或接受心脏手术的患者术中给予纤维蛋白原浓缩物导致术后早期纤维蛋白原水平升高，但术后第1-7天纤维蛋白原水平与术中输入纤维蛋白原和未输入的患者相同[ 658,659]。 最后，到目前为止，没有任何研究能够充分说明冷沉淀和纤维蛋白原浓度是否具有相似的功效和安全性; 因此，没有足够的证据证明两种策略中哪一项最佳，或两项策略的综合运用是否有益[660] 纤维蛋白原给药的基本原理应与FFP(R26)的理由一起阅读。 血小板 推荐29我们推荐输注血小板以维持血小板计数高于50×109/L(1C) 对于持续出血和/或创伤性脑损伤的患者，我们建议维持血小板计数超过100×109/L(2C) 如需输注血小板，我们建议初始剂量为4-8单个血小板单位或一份单采血小板(2C)。 推荐理由 虽然血小板在损伤后的止血中起关键作用，但创伤患者血小板输注的阈值和时间是有争议的。在最初的急性失血中，骨髓和脾脏将血小板释放到循环中，使得血小板在外周血中的减少被延缓。因此，在早期创伤性凝血功能障碍时，血小板计数通常在正常范围内（150×109 /L至400×109 /L）[661,662]。入院时，仅有4％的ISS为5的创伤患者和18％的ISS> 5的患者血小板计数<150×109 /L [661]。 入院后2小时血小板计数显著下降，接下来22小时血小板计数以1×109 /L/小时下降，表明给予治疗的重要性[662]。当大约两个血容量被液体或红细胞成分替代时，可以预期血小板计数为50×109/L[641]。 然而，入院时血小板计数可能预示着临床预后，如一些大规模输血创伤患者的队列研究表明，血小板计数与损伤严重程度[661]，发病率[663]和死亡率[661]呈负相关。血小板计数低或减少也预示创伤患者的死亡率更高[662]，低于正常的血小板计数预测着脑出血（ICH）的进展[663]，神经外科干预的必要性[664]和创伤性脑损伤患者的死亡率[663]。 虽然血小板计数可能对结果具有预测价值，但血小板输注增加血小板数量具有矛盾的效果。 在主动脉及腹主动脉瘤破裂引起大量出血的患者中血小板计数> 50×109 /L较血小板计数<50×109 /L的患者的生存率由30％增加至45％，血小板计数> 100×109 /L的患者，生存率则进一步增加至69％[666]。相比之下，血小板输注没有恢复创伤患者的血小板计数[667]，而且也不影响创伤性脑损伤和中度血小板减少症患者（50-107×109 /L）的结局[668]。因此，目前，在严重出血创伤患者中支持血小板输注的特定血小板计数阈值的科学证据不足[669,670]。 低血小板计数和较高死亡率之间的联系适用于血小板计数处于正常范围的患者[662]这表明血小板功能障碍可能发挥了作用[285]。中度或甚至轻度下降的血小板聚集已被证明与死亡率密切相关[283,284,671]。然而，血小板输注并未改善一般创伤[667]或创伤性脑损伤患者的血小板功能障碍[308]。血小板输注后的重复测量表明，与输血后血小板功能增加的患者相比，输血的无应答者具有更高的死亡率[289]。值得注意的是，血小板可通过提供额外的纤溶酶原激活物抑制剂-1来抑制纤维蛋白溶解，这在创伤性凝血病的早期治疗期间可能是有益的[667]。由于血小板功能障碍可能在损伤后，甚至在大量液体或血液制品给药之前，及复苏期间持续存在，因此早期血小板输注可能在创伤性凝血病的治疗中发挥重要作用[285]。 对于创伤性大出血但尚未发生血小板减少症的患者，早期给药或更高剂量的血小板以预定的比例配合其他血液制品给药的方案是有争议的。虽然大多数军队[672,673]和民间研究[651,674-676]，运用荟萃分析[677]和系统评价[678]研究了血小板输注对严重创伤和大量输血的影响，显示接受高血小板：RBC比率的患者存活率提高，但回顾性和观察性研究提供的证据可能会受到严重的混杂因素如存活偏倚[677]或共同干预[679]的影响。在大多数研究中没有报道血小板输注与开始输注RBC和FFP时间的关系，而且可能有一个以上的最佳比例，这取决于创伤严重程度，失血的程度和活动性失血以及先前的液体给药。考虑到当给予RBC，血浆和血小板的比例为1：1：1时血小板数量被显著稀释[539]，因此输入每位患者体内的血小板的实际数量是未知的，因为血库标准只估计了采血和集合血小板单位中包含的最低血小板数[678]。 血小板输注效果不明确的另一个原因是在大多数观察性研究中难以区分高血小板：RBC比率与高血浆：RBC比率的影响。与高血浆：RBC比率相比，血小板对存活的影响不那么强[680,681]，高于高血浆量[651,673]或甚至不存在[682,683]的影响。在TBI患者中，发现输注高血小板：RBC比率和低血浆：RBC比率与改善的存活率相关[684]。有趣的是，穿透性损伤[681]和女性[680]的患者不能从高血小板：RBC比率中获益，并且在接受较高血小板：RBC比率的非大量输血患者中没有观察到死亡率的差异[685]。 然而，大型前瞻性队列研究表明，在入院后6小时，高血小板：RBC比率与生存获益相关，这表明存活着偏差可能低[576,679]。 较高的血小板比率和死亡率之间的显著保护性关联仅在前6小时内集中，与高血浆比率相反，高血浆比率在最初的24小时内是保护性的[576]。最近的一项观察性研究证实，尽管伤口感染和肺炎的发生率较高，但损伤后4小时内（4-24小时内）高血小板：红细胞比例（≥1:1.5）与损伤后30天内多器官衰竭和死亡率较低显著相关。 一个大型多中心随机对照试验（PROPPR），旨在评估血液制品比例（1:1:1或1:1:2 新鲜冰冻血浆:血小板：红细胞）对患者结局的益处，表明24小时或30天经验性即刻（到达创伤中心后几分钟内）血小板输注对生存无益处[534]。值得注意的是，本试验中的干预措施在新鲜冰冻血浆和血小板的比例以及给药顺序上都存在差异，第一个产品是1:1:1组接受血小板，第二批血液产品提供前1:1:2不接受血小板，在给药6个红细胞和3个新鲜冰冻血浆单位后，1:1:1组中有更多的患者在24小时时因失血而止血，死亡经验较少。然而，这些结果不是试验的预先规定的结果，如果分析没有将失血与其他死亡原因结合起来，单是失血不会成为死亡的重要原因[687]。不幸的是，这项研究没有独立研究血浆和血小板对预后的影响。 一项对6个随机对照试验（5个在创伤患者中）的系统回顾，关于大量输血血液制品的最佳剂量、时间和比率，发现没有证据表明使用较高的比率可以提高死亡率或发病率。作者得出的结论是，没有足够的证据来推荐1:1:1的血浆和血小板与红细胞的比例超过1:1:2的比例或护理标准[688]。 关于早期给予输注大剂量血小板益处的观察试验和随机试验之间的差异尚未完全解释。有趣的是，接受大量输血（尤其是血小板输注）的创伤患者的血小板计数进一步减少，与供体相关的功能下降不成比例[300]，从而使所给血小板产品的质量受到质疑[689]。 比例驱动复苏的一个理论缺陷是血浆和血小板过度输注，导致没有益处或增加发病率，如多器官衰竭[578，675]。最近的观察表明，早期输注新鲜冰冻血浆（0–6 h）和延迟输注（7–24h）血小板分别是24 h后低氧血症和ARDS的危险因素[690]，接受大于250ml血小板的非大量输注钝性创伤患者更容易发生ARDS[691]。最近一项前瞻性多中心队列研究得出结论，在危重患者中，输血小板（而不是红细胞和血浆）是获得医院感染的独立危险因素[692]。引入病原体减少技术可能会消除与血小板产品病原体污染相关的许多不良影响，但有降低血小板输注有效性的风险[693，694]。 储存血小板的输注也可能对血小板输注的有效性起作用。调整混杂因素后，接受5天储存的无通气血小板治疗的患者发生并发症的风险比接受新鲜血小板治疗的患者高2.4倍，包括急性肾衰竭、ARDS和败血症[695]。尽管冷藏血小板可降低循环寿命，但与室温血小板相比，它们具有更好的止血效果，因此在治疗严重创伤性出血方面具有潜在的益处[696]。 血小板的治疗剂量是一种单采血小板产品，大约相当于4到6个单位的聚集血小板，包含大约3-4×1011个血小板[669,670]。美国使用的富含血小板的血浆比欧洲主要使用的高产量浓缩血小板含有更少的血小板，浓缩血小板是由Apherise公司生产的，或者汇集了五层浅黄色的外衣。在分析支持高水平血小板输注的研究结果时，应考虑这一差异。此外，黄褐色涂层法已被证明含有更多血小板衍生的微颗粒，而白细胞减少的血小板则来自于无血小板或富含血小板的血浆制剂。即使是用非采出血小板产品，储存过程中积累的代谢产物也可能对血小板的恢复和存活产生影响，从而影响临床结果[689]。 4-8个血小板单位或单个供体的无通气单位的剂量通常足以在血小板减少性出血患者中止血，并应将血小板计数增加30-50×109/L。然而，在血小板消耗增加的情况下，外周血中通常60-70%的恢复率可能更低[697]。尽管建议使用ABO相同或至少ABO兼容的血小板以提供良好的产量，但使用ABO不兼容的血小板以减少浪费是可以接受的[669]。 钙剂 推荐30我们推荐在大量输血期间监测离子钙水平并保持其在正常范围内(1C)；我们建议使用氯化钙纠正低钙血症(2C)。 推荐理由 钙离子形式的正常浓度范围为1.1-1.3毫摩尔/升，并受酸碱度影响；0.1单位的酸碱度增加将离子钙浓度降低约0.05毫摩尔/升[698]。离子钙在纤维蛋白聚合位点的形成和稳定中起着重要作用；因此，钙浓度的降低对所有血小板相关功能都有影响[698]。此外，在离子钙水平降低的情况下，心脏的收缩力和全身血管阻力较低。实验室测试可能不能反映低钙血症对凝血过程的负面影响，因为血液样本在分析前经过重新校准。 急性低钙血症是大量输血的常见并发症[699]，入院时低离子钙水平与死亡率增加有关[700]。在接受输血的患者中，低钙血症是由血清Ca2+的柠檬酸螯合作用引起的，每个包装的红细胞和FFP含有约3克柠檬酸盐作为防腐剂和抗凝剂。正常情况下，肝脏在几分钟内代谢并清除柠檬酸盐。然而，对于出血性休克并需要大量输血的患者，肝功能往往因灌注不足而受损。需要大量输血的危重病人的低钙血症是有害的，因为Ca2+在正常凝血中起着关键作用。Ca2+是激活因子II、VII、IX和X以及凝血级联的蛋白质C和蛋白质S的辅因子，它也有助于血管损伤部位的血小板粘附。在最初的24小时内，低钙血症能比最低的纤维蛋白原浓度、酸中毒和最低的血小板计数更好地预测死亡率和需要多次输血[701]。大多数市面上的血气分析仪可以很容易地将离子钙水平的测量与血气分析一起进行。 一项对接受大量输血并出现低血钙（Ca2+<1.12）患者的回顾性研究表明，与中度低血钙（Ca2+<0.90）患者相比，严重的低血钙（Ca2+<0.90）与高APTT、高血乳酸水平、低血小板计数和低血ph相关。Ca2+<0.90组接受了更多的血液制品（34对22单位），死亡率明显更高（49%对24%）[702]。 由于低Ca2+水平低于0.9 mmol/L或血清总校正钙水平为7.5 mg/dL或更低的输血诱导的低钙血症需要迅速的钙置换，因为低于0.8 mmol/L的电离Ca2+水平与心脏节律紊乱有关。因此，离子钙浓度应保持在正常范围内。然而，目前尚无资料表明，预防电离低血钙症可降低需要大量输血的严重出血患者的死亡率。 为了纠正低钙血症，氯化钙优先于葡萄糖酸钙，因为10%氯化钙每10毫升含有270毫克的元素钙，而10%葡萄糖酸钙每10毫升含有90毫克的元素钙[703]。在肝功能异常的情况下，氯化钙也可能比葡萄糖酸钙更好，因为柠檬酸盐代谢降低导致离子钙释放缓慢。 重组活化凝血因子VII(rFVIIa) 推荐31我们不推荐使用rFVIIa作为一线止血治疗(1B) 我们推荐只有在尽管所有其他尝试控制出血和使用常规止血措施的最佳治疗后仍大出血和创伤性凝血病持续存在的情况下才考虑rFVIIa(2C)。 推荐理由 重组活化凝血因子VII作用于内源性凝血系统，但依赖足够数量的血小板和纤维蛋白的原有活性[704，705]。创伤后，应尽可能将酸碱度和体温恢复到接近生理水平，因为即使是酸碱度和体温的微小降低也会导致凝血酶动力学减慢[413、415、706]。这一点尤为重要，因为在严重创伤患者中凝血酶的生成通常是正常的[613]。根据澳大利亚和新西兰血瘀登记处的数据进行的初步研究表明，在血液ph<6.9的患者中给予rfviia没有价值[708]。随后的研究表明，在给予重组活化凝血因子VII之前，ph<7.1与28天死亡率的增加独立相关[709-711]。 仅当结合手术方法、最佳实践使用血液制品、使用抗纤维蛋白溶解药、纠正严重酸中毒、严重低温和低度血肿不能控制出血时，才应考虑重组活化凝血因子VII。血液制品的最佳实践使用包括RBC、血小板、FFP和导致HCT高于24%、血小板高于50×109/L和纤维蛋白原高于1.5-2.0 g/L的冷沉淀/纤维蛋白原。法国最近的一项队列研究，包括用重组活化凝血因子VII治疗持续性大出血的严重钝性或穿透性创伤患者，结果表明，ADH可导致严重的出血。在注射重组活化凝血因子VII之前，与上述标准的一致性与较低的死亡率和较少的输血相关[712]。 尽管大量的病例研究和系列报告表明用重组活化凝血因子VII治疗创伤后出血是有益的，但只有少数高质量的研究支持这些说法[713-715]。在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中，报告了大剂量重组活化凝血因子VII对钝性（n=143）或穿透性（n=134）创伤患者的疗效。接受8单位红细胞后，分配到重组活化凝血因子VII组的患者最初接受200μg/kg，第二和第三次重组活化凝血因子VII剂量分别为100μg/mg 1和3 h。与安慰剂相比，钝性创伤患者存活超过48小时并被分配接受重组活化凝血因子VII，与安慰剂相比，需要较少的RBC输注和大量输注（>20单位RBC）。相比之下，穿透性创伤患者没有明显的效果，尽管观察到红细胞需求减少和大量输血减少的趋势[716]。在其他回顾性研究和病例报告中也观察到了类似的结果和趋势[717-719]。一项进一步的随机临床试验旨在评估重组活化凝血因子VII作为主要创伤患者直接止血的辅助手段，这些创伤患者在损伤后12小时内出血4到8个红细胞单位，尽管有严格的DCR和手术治疗，但仍在出血。患者接受重组活化凝血因子VII（最初为200μg/kg；1和3小时为100μg/kg）或安慰剂治疗。由于在获得知情同意和招收更多重伤患者方面存在挑战，该试验提前终止（n=573），导致低死亡率，导致无效分析。研究队列中的血栓形成不良事件相似[720]。最近的一项荟萃分析得出结论，重组活化凝血因子VII在其当前许可证适应证之外的疗效尚未证实，甚至与动脉血栓发生率的增加有关。因此，重组活化凝血因子VII应仅用于获得许可的适应症或研究背景中[721]。同样，另一项荟萃分析发现重组活化凝血因子VII治疗的患者有更多的动脉血栓形成[722]。 事实上，使用重组活化凝血因子VII治疗创伤性凝血障碍是一种“标示外”的指征，并且使用重组活化凝血因子VII可能会增加血栓栓塞并发症的风险[723]。荟萃分析显示，2000多名患者在不同临床环境下接受安慰剂对照试验，但目前已批准的适应症以外，动脉血栓栓塞不良事件的风险更高（接受重组活化凝血因子VII治疗的患者为5.6%，安慰剂治疗的患者为3.0%）。然而，这一结果与创伤患者的研究相矛盾，在创伤患者中使用重组活化凝血因子VII与血栓栓塞并发症的风险增加无关[725]。一项回顾性单中心队列研究分析了152名外科和外伤患者，与低剂量（30μg/kg）相比，高剂量重组活化凝血因子VII（100μg/kg）与血栓栓塞事件发生率无关。然而，在接受心胸外科手术和穿透性创伤的患者中，血栓栓塞事件的发生率较高（约21%）。 在孤立性头部损伤和创伤性ICH患者中，使用重组活化凝血因子VII对患者结局没有积极影响，甚至被发现是有害的[72728]。目前的证据不支持使用任何止血药物，包括重组活化凝血因子VII，可以降低脑外伤和相关ICH患者的死亡率或残疾[729]。 VII.逆转抗血栓药物 逆转抗血栓药物 推荐32对持续出血患者，我们推荐逆转抗血栓药物的作用(1C)。 1.维生素K拮抗剂 2.直接口服抗凝剂-凝血因子X抑制剂 3.直接口服抗凝剂-凝血酶抑制剂 4.抗血小板药物 推荐理由 不同抗凝剂的逆转在本指南的单独章节中考虑，因为每种抗凝剂逆转背后的策略和机制是不同的。我们希望提醒读者，患者服用抗血栓药物是因为他们有潜在的血栓风险。因此，逆转的需要需要与个体的凝血酶原状态进行权衡。例如，一个患有老式人工二尖瓣的患者一旦抗凝被抵消，就有很高的血栓形成风险；因此，完全逆转抗凝剂只有在存在危及生命的出血时才是合理的。 一旦抗凝剂被逆转，患者就有血栓形成的风险，因为没有抗凝剂，对创伤后发生的急性期反应，可能发生逆转剂的凝血酶原效应。因此，在控制出血后，应尽快采取适当的血栓预防措施。 逆转维生素K依赖性口服抗凝药 推荐33在创伤出血患者中，我们推荐早期使用PCC和静脉注射5mg维生素K1以紧急逆转维生素K依赖性口服抗凝药(1A)。 推荐理由 香豆素（更准确地说，4-羟基香豆素）衍生物是维生素K拮抗剂，尽管DOACS的使用越来越多，但仍被广泛使用。华法林是世界上最常用的维生素K拮抗剂，香豆素也有类似的作用，但其半衰期较短（醋硝香豆醇）或更长（苯丙香豆醇）（730）。维生素K拮抗剂最常用于预防房颤患者的中风。其他适应症包括预防静脉或动脉血栓栓塞或机械心脏瓣膜血栓形成。有三种治疗方法可逆转维生素K拮抗剂，如华法林：维生素K、PCC和FFP。 使用PCC[607,731]可快速实现VKA的生化逆转。所有关于华法林使用的现代指南都建议快速恢复正常的INR，尽管在一些病例中有证据表明这降低了ICH患者的颅内出血和改善临床预后[604，732–735]，其中有建议如果快速使用PCC，会有更大的改善[734]。 对于VKAS的即时逆转，缺失的凝血因子FII、FIX和FX可替换为PCC[736]。然而，在过去，不同配方的FVII含量存在显著差异，三因素PCC的FVII非常少。现代PCC配方中含有大量的FVII，可以完全逆转VKAS对输液的影响。不幸的是，一些国家只能使用三要素PCC，这使得国际标准化比率的修正很差，因此，如果有四要素PCC，则不建议使用。由于所给FVII的半衰期仅为6小时，因此在这段时间之后，使用植物甲萘醌（维生素K1）和PCC来刺激维生素K依赖性凝血因子的生理生成非常重要[736]。 PCC的替代品是FFP，它含有在血浆所有其他成分中稀释的凝血因子缺失。然而，需要大量的自由流速度，并不总是实现逆转，并且存在TACO和TRALI的风险[736]。最近对包括2878例患者的19项研究（18个队列和1个随机对照试验）进行了系统回顾和荟萃分析，结果表明PCC比FFP[731]提供了更快速和更完整的因子置换[或0.64（95%可信区间0.27-1.5]。此外，PCC受者（2.5%）的血栓栓塞并发症比FFP受者（6.4%）少。然而，两组患者的临床结果都相似[731]。 以25-50 U/kg的剂量静脉注射四要素PCC，并且有可用的算法根据体重和国际标准化比率水平计算最合适的剂量[736]。建议逐步剂量，例如，如果INR为2–4.0，则为25 U/kg；如果国际标准化比率为4–6.0，则为35 U/kg；如果国际标准化比率大于6.0，则为50 U/kg[737]。 维生素K也应通过静脉注射。逆转后一周必须定期检查INR，因为少数患者需要超过一周的时间清除血液中的华法林，因此可能需要额外的维生素K[738]。静脉注射维生素K的一种罕见且不可预测但重要的副作用是过敏反应，在某些情况下会导致心脏骤停，通过非免疫球蛋白E（IgE）机制，每100000剂发生3次，可能是由于维生素K溶液中的增溶剂[739]。 用额外的PCC和维生素K1过度纠正华法林逆转可能导致伤害。超过10毫克的维生素K1可以阻止数天内的再华法林化，过度使用PCC（INR在正常范围内时再给予PCC）可能会产生凝血酶原状态，这可能导致进一步的血栓形成[736]。 使用PCC与恢复期静脉和动脉血栓形成的风险增加有关，这与先前存在的风险以及可能使用PCC有关[736]。与四因素PCC相比，使用三因素PCC的创伤患者血栓栓塞事件的发生率更高[624]。因此，对于接受PCC治疗的患者，在控制出血后尽早预防血栓形成是明智的。 直接口服抗凝药-因子Xa抑制剂 推荐34我们推荐对于口服或怀疑口服直接抗因子Xa药如阿哌沙班、依度沙班或利伐沙班之一治疗的患者测量其相应的血药水平(2C) 我们推荐针对特定抗凝药物检测抗Xa活性。如果无法检测，我们建议寻求血液专家的建议(2C) 如果出血是危及生命的，我们推荐静脉输注氨甲环酸(15mg/kg或1g)，并考虑使用PCC(25-50U/kg)，直到获得特定的解药(2C)。 直接口服抗凝药-直接凝血酶抑制剂 推荐35我们推荐对于口服或怀疑口服达比加群的患者使用稀释凝血酶时间测量达比加群血浆水平(2C) 如果无法检测，我们推荐测量标准凝血酶时间，以便定性估计是否有服用达比加群(2C) 如果出血危及生命，我们推荐静脉给予idarucizumab(5g)(1B)，建议静脉输注氨甲环酸(15mg/kg或1g)(2C)。 推荐理由 近年来，直接口服抗凝剂（DOAC）已被批准用于治疗和预防VTE，预防心房颤动和急性冠状动脉综合征。这些抗凝剂主要作为因子Xa直接抑制剂（阿哌沙班，依多沙班，利伐沙班）或作为凝血酶抑制剂（达比加群）[740]。在许多国家，这些药物占DOAC处方的大部分，应用这些药物中的一种治疗创伤患者的临床经验虽然有限但在逐渐增加[741-747]。令人欣慰的是，大多数研究表明，应用DOAC并没有增加患者发生严重、一般出血或者颅内出血的风险和病死率。然而，应该强调的是，大多数这些研究包含有老年患者（中位年龄67-85岁）承受最小钝性创伤范围从跌倒（没有正式的ISS评估）到中值ISS值最多9分。此外，一项研究发现，与没有应用抗凝患者相比，应用维生素K拮抗剂（VKA）患者创伤后死亡率更高[741]。一项纳入准创伤人群（中位年龄42岁）的研究显示应用达比加群和VKA治疗组患者的病死率相近（13.9％），但是高于应用阿司匹林或氯吡格雷的对照组患者（6-8％）[741]。 DOAC血药浓度是决定是否需要主动应用逆转药物的最重要因素。研究显示，逐渐增加DOAC血浆水平会影响实验室[748]和粘弹性凝血试验结果[257,749-751]，并且在标准化损伤的动物实验中出血量有显著的增加[752]。 因此，早期评估实验室凝血试验和直接测量DOAC水平对于接受或怀疑接受DOAC的创伤患者至关重要[753]。重要的是，应高度认识到任何入院的患者都可能被应用抗凝剂，因为大多数严重创伤的患者太不适而难以将是否应用DOAC的信息传递给急诊医师。常用的实验室检测包括PT，抗因子Xa和凝血酶时间的测量，用来评估患者是否接收抗凝治疗，如果是，则分别通过哪种药剂，VKA，FXa抑制剂或凝血酶抑制剂。粘弹性凝血试验也可能有帮助，因为应用DOAC，但不是治疗剂量的VKA，会逐渐延长凝血时间（ROTEM®）和反应（R）时间（TEG®），同时增加DOAC血浆浓度。但是，如果患者有创伤引起的凝血病，区分每种可能的先前治疗的效果将较为困难[257,749-751]。 如果检测到抗因子Xa活性，可以开始凝血酶原复合物（PCC 25-50 U/kg）治疗。鉴于PCC产品可能具有血栓形成的风险，我们建议较为谨慎的方法是：初始剂量为25 U/kg，必要时重复[620]。在创伤患者中建议同时使用TXA 15mg /kg（或1g）（参见R22）。 2018年5月，美国食品和药物管理局（FDA）批准andexanet alpha（一种凝血因子Xa抑制剂） [754]作为紧急逆转利伐沙班和阿哌沙班的解毒剂。但是，目前欧洲药品管理局（EMA）的尚未批准。 PCC治疗是否改善血液淤滞状态，减少出血可能取决于抗因子Xa活性水平。利伐沙班血药浓度约为500-700 ng / mL时，对家兔出血未见治疗效果[755]。 然而，在大鼠实验中，逐渐提升四因子PCC的剂量减少了出血量，在这些实验中，通过施用25U / kg的PCC剂量，在利伐沙班血浆浓度为约150ng / mL的动物中，出血量是正常的。利伐沙班血浆浓度约为280 ng /mL时，出血的正常化需要PCC剂量提升至50 U/kg。 然而，在利伐沙班血药浓度约为480 ng/mL时，即使给予100 U/kg PCC也无法降低出血量[752]。 在达比加群引起的危及生命的出血和抗FIIa活性的情况下，应首先使用idarucizumab（达比加群的特异性逆转剂5g iv）治疗[756,757]。由于idarucizumab的作用短暂，可能需要重复使用[758]。 一旦给予idarucizumab，在5-10分钟内重复凝血试验（实验室和粘弹性试验）也很重要，因为这些试验受到达比加群的影响。因此，只有在达比加群被中和后，试验才能显示出严重创伤患者中通常存在的潜在创伤诱发的凝血病[759]。 抗血小板药 推荐36对于服用抗血小板药物伴有持续出血的患者，如存在血小板功能障碍，我们推荐输注血小板(2C) 对于服用抗血小板药物伴有颅内出血且需手术的患者，我们推荐输注血小板(2B) 对于服用抗血小板药物伴有颅内出血但不需要手术的患者，我们推荐避免输注血小板(2B) 对于服用抗血小板药物或血管性血友病患者，我们推荐考虑使用去氨加压素(0.3μg/kg)(2C)。 推荐理由 关于APA对创伤性出血的影响存在互相矛盾的研究数据。研究显示，正在进行抗血栓治疗，且无脑损伤的一般创伤的急诊入院患者[760，761]，死亡风险并未显着增加。 在严重创伤前应用抗凝血剂和APA的老年患者（≥65岁）中，只有应用华法林组的患者的出血风险显着增高[762]，但在其他研究中，伤前使用APA与24小时内大量相关输血[763]和的止血剂应用有关[764]，但对救治结局没有影响。 在钝性胸部创伤患者中，既往使用APA也是并发症发生的危险因素[765]。与对照组相比，正在应用氯吡格雷，但未使用其他APA（阿司匹林或dypiridamole）或抗凝剂的老年（60至80岁）创伤性跌倒患者，其死亡率，住院时间和并发症发生率均较高[766]。 来自非选择性整形外科手术的数据也是存在分歧的。应用阿司匹林与髋部骨折手术后第一年的术后输血需求增加和全因死亡率增加相关[767]，但并未独立影响骨盆骨折患者的发病率和死亡率，尽管RBC输血增加[768]。两项病例对照研究的荟萃分析[769,770]和一项系统评价[771]发现，与未服用氯吡格雷的患者相比，服用氯吡格雷的患者髋部骨折手术术后48小时内出血或输血量的风险相似，作者建议所有患者采用早期抗血小板治疗为常规方案，尽管需要输血的患者比例可能略有增加（5％）[769]，但死亡率并未增加[769]。进一步研究证实了服用氯吡格雷的患者髋部骨折早期手术的安全性（死亡率或并发症没有增加）[772,773]。 然而，在应用双重APA治疗的患者中，预计Hb的降低更多[773,774]。 相比之下，在另一项研究发现，与对照组相比，接受氯吡格雷治疗期间骨折的患者尽管术后并发症发生率率相同，但预后较差：术中输血，ICU和住院时间以及1年死亡率均较高[775]。 上述研究结果的差异可能反映了患者和地区相关因素的差异，围手术期持续性或APA短暂（48-72小时内）应用中断以及缺乏混杂因素分析。一些研究发现，接受氯吡格雷治疗的患者出血风险低的可能原因包括个体对药物的反应性，以及围手术期给予的其他药物（如质子泵抑制剂）的相互作用有关[771]。 伤前应用APA治疗在钝性头部创伤患者颅内出血（ICH）发生中的作用也存在争议。 一项有关队列研究和病例对照研究的荟萃分析发现，APA（主要是氯吡格雷）的使用与颅脑损伤患者的ICH风险增加有关，并且这种关联与轻度创伤性脑损伤（TBI）患者的相关性最大[776]，该研究结果支持增加APA使用的标准，以改善对院外需要创伤中心护理的老年人的识别[777]。 对于联合应用氯吡格雷与VKA治疗的患者，硬膜下血肿的发生的风险显著增加[778]。 然而，由于研究有限，在接受阿司匹林单药治疗的患者中无法建立与创伤性ICH的关联性[776]。 有趣的是，一项研究显示，阿司匹林和非氯吡格雷的使用与地面跌倒后入院的老年患者（> 60岁）的颅内出血显着相关[779]。 相比之下，一项对美国11家医院急诊医学服务中心运送的头部受伤老年人前瞻性研究发现，受伤前是否使用抗凝剂或APA，患者ICH发生率没有差异[780]，且该研究不支持对应用APA或抗凝药物治疗患者观察更长时间以监测是否有延迟ICH的发生 [781]。另一项前瞻性队列研究显示，地面跌倒后创伤性ICH的发生率较低，且应用APA与应用抗凝剂患者发生率无统计学差异[782]。 在非创伤和创伤相关的ICH的患者中，救治结局与受伤前是否应用APA之间的关系是存在争议的。 在首次发生ICH的住院患者中，与不用阿司匹林患者相比，使用阿司匹林联合或不联合服用氯吡格雷的，患者30天卒中死亡率增加20-25％[783]，并且在应用阿司匹林治疗的患者中进行的一项RCT研究也显示颅内出血量和死亡率也是增加的[784]。与非致命性硬膜下血肿相比，致死性硬膜下血肿与抗血栓形成药物相关性更强[778]。同样，与没有APA预处理的患者相比，APA预处理患者在血肿清除术后住院期间死亡的风险显著增高（OR 2.5; 95％CI 1.24-4.97，p <0.01）; 但在接受保守治疗的APA患者中没有差异[785]。在一项前瞻性研究中，前期应用APA与血肿体积独立相关[786]，但在一项使用倾向匹配评分的回顾性研究中没有发现这种相关关系[787]。 然而，一项对7项试验的荟萃分析显示，对不同应用APA的患者，前期应用APA血肿增加的风险较高，但不增加死亡率 [786]。 另一项纳入22项试验的荟萃分析显示对原发性ICH患者，既往APA治疗与高死亡率相关，可能主要归因于其早期的强烈影响[788]。 相比之下，在ICH患者的大型数据库中，只有双重APA治疗（主要是阿司匹林和氯吡格雷），但没有单一药物与更高的院内死亡率相关的研究[789]。 既往一项对病例对照和队列研究进行的荟萃分析显示，在钝性头部创伤患者中，在伤前应用APA的患者中，死亡风险仅略有增加但无显著性[790]。 进一步的研究发现，轻度头部创伤或水平面跌倒患者接受APA治疗的患者（主要是阿司匹林，氯吡格雷或两者）与病变恶化[791,792]，神经外科干预需求[791]，住院时间延长和残疾率增加[793]，或对生存没有影响[794,795]，神经学结果[786,796]，需要进行神经外科手术[794,797]，出血性并发症和去骨瓣减压术后需要再次手术[798]，是否需要常规神经外科会诊[797]或重复CT [799] 有关。 有报道显示，在创伤性ICH之前应用氯吡格雷，与发生不利的长期神经学结果的风险增加[800]，病变的进展和神经外科手术的需要有关[801]。相比之下，应用阿司匹林与创伤性ICH的患者的CT所示出血量，临床恶化或死亡率无关[289,802]。 在接受急诊神经外科手术的创伤性ICH老年患者中，术前应用低剂量阿司匹，围手术期出血，住院时间或住院死亡率也没有增加，但这些结果与围手术期更高的血小板输注率之间的关系需进一步证实[803]。 最近的一项有关TBI的荟萃分析证实了氯吡格雷与临床恶化或神经外科干预之间的统计学关系，但在应用阿司匹林患者，这些结果之间没有关联[804]。 血小板计数降低会增加额外的风险。 血小板计数<100×109 / L与TBI患者出血的进展相关（合并OR 4.74 [95％CI 2.44-9.20]，p <0.001）[805]，患者出血进行性进展且血小板计数<150×109 / L时表现出更快的出血扩张速率[806]。TBI患者在在院前应用APA且血小板计数<135×109/ L时，重复头部CT扫描中更有可能（12.4倍95％CI 7.1-18.4）发现ICH进展; 血小板计数≤95×109/ L患者更可能需要神经外科手术干预（31.5倍95％CI 19.7-96.2）[665]。 这些发现，结合一些患者对阿司匹林，氯吡格雷或两种药物无反应的事实，表明可靠的血小板功能检测将有助于指导出血创伤患者的逆转治疗。对于隐匿性血小板功能障碍的患者，可以通过血小板输注确定，或者避免不必要的血小板输注[289]。目前，关于血小板功能的最佳检测方法尚未达成一致（参见R11），并且关于应用APA的出血患者，输注血小板是否合理也存在争议。 针对血小板输注改善实验室指标显示的血小板功能的研究产生了不同的结果。 在服用阿司匹林和氯吡格雷的健康志愿者中进行的体外研究显示，相当于一到两到三个血小板库（单采血液成分单位）可以分别使阿司匹林和阿司匹林加氯吡格雷患者的血小板功能正常化[807]。 然而，在进一步的离体研究中，血小板补充可完全逆转阿司匹林的作用[808,809]，但对氯吡格雷[808,810]，普拉格雷[810,811]或替格瑞洛，血小板输注抑制ADP依赖性聚集的作用有限[ 808-810,812]，即使是高剂量的血小板输注（最多5个单采血液成分单位）[808]。血小板输注也未能恢复由替卡格雷抑制的血小板聚集，并且在氯吡格雷治疗的健康受试者中具有小的逆转作用[813]。在应用阿司匹林的TBI患者中，血小板输注可改善或恢复患者的血小板功能[289,292,308]，但在其他患者中[307]仅部分改善；或者说在应用阿司匹林或氯吡格雷[297]患者中仅部分有效，在胶原创伤诱导血小板功能障碍患者中没有作用[308]或者仅对应用阿司匹林的患者有效而对应用应用氯吡格雷的患者无效。在紧急手术之前输注血小板在应用阿司匹林和氯吡格雷患者之间的显示了差异性的效果[814]。 然而，在这些研究中使用的血小板功能测定方法和不同的血小板悬浮液（可能具有可变质量）使两者对比比较困难。对于血小板输注没有明显益处的另一个解释是，由于最近摄入的APA抑制作用未正常化，这也可能使输注的血小板失活[815]。 对于氯吡格雷[808]，普拉格雷[811]和替卡格雷[812,815]，血小板输注显示出时间依赖性，反复出现的血小板输注可能是合理的。一项研究注意到对血小板输注的剂量反应性，第二次血小板输注校正了三分之二的阿司匹林治疗的初始无反应者[289]。 生物合理性与测定结果相结合表明存在显著的血小板抑制时，不用血小板输注治疗这些患者是困难的，尽管目前支持这种做法的证据是相互矛盾的。最近研究报道了对需要紧急手术的患者通过术前给予两个单采血小板输注，对应用阿司匹林和氯吡格雷的患者进行了成功的围手术期处理[816]。 然而，出血和再干预率分别为12.2％和6.6％。 一项纳入5项回顾性研究的关于创伤性ICH的系统评价[817]和一项包括6项小型研究的荟萃分析评估了血小板输注对伤前应用APA治疗的患者生存的影响，这些患者经历了ICH，无论是自发的还是创伤性的，结果显示血小板输注没有明显的好处[276]。 一项包含7项回顾性研究的系统评价对创伤和非创伤因素APA相关的ICH进一步分析显示，创伤性ICH行血小板输注患者的合并院内死亡率为1.77（95％CI 1.00-3.13），而汇总原发性实质内出血的血小板输注院内死亡率为0.49（95％CI 0.24-0.98）。然而，由于系统评价研究的方法学局限性，作者没有得出任何结论[818]。这些研究中一个重要的潜在混杂因素是输注血小板的剂量，其未报告或不是血小板功能正常化的适宜剂量。 血小板给药的时机可能是另一个混杂因素，但在应用APA患者的大型回顾性研究中未证实这一点[819]。 早期在4小时内接受血小板输注的患者往往病情更严重，并且发生血肿恶化和死亡风险更高。 在一项双盲RCT研究中，ICH患者分别接受阿司匹林和开颅术，对阿司匹林敏感且接受血小板输注（一个单位，两个单位与没有单位的冷冻单采血小板对比）患者，与没有输注血小板[784]的患者相比，6个月的ICH复发率较低，术后血肿量较低，死亡率更低，神经功能更好[784]。相比之下，最近的一项多中心，随机，开放3期临床试验，纳入了190例因自发性ICH伴APA（脑血小板输注PATCH）出血的急性卒中患者，结果显示输注新鲜血小板效果不如标准的服用阿司匹林或氯吡格雷 [820]。值得注意的是，PATCH试验不包括GCS <8的患者或那些被认为需要手术干预的患者。血小板输注组患者3个月死亡和依赖的几率较高（OR 2.05; 95％CI 1.18-3.56），血小板输注组患者24小时血肿有所增加（2.01 mL vs 1.16 mL，p = 0.08），这反映在由于血肿扩大引起的更严重的不良事件中。 对ICH患者的进一步观察性研究既没有发现血小板输注没有负面影响[821]也没发现血小板输注与改善患者预后之间的关系[822]。 在头颅减压手术前给予血小板输注对于clopidogrel患者是部分有效的[823]。在接受APA预处理的TBI患者中，血小板输注并未改善神经功能[309,794,803]，但与感染和并发症增加有关[794]。 证明在ICH之前使用APA的实际上对出血加重或结局有任何影响的证据有限，同时缺乏实质性数据表明血小板输注改善了结局，加之血小板输注相关的不良反应，不支持应用APA患者伴有颅内出血但不需要手术的患者输注血小板治疗[824]。 除血小板输注外，潜在的抗血小板逆转疗法包括rFVIIa，TXA和去氨加压素。在健康志愿者中，rFVIIa逆转了阿司匹林[825]和氯吡格雷[826]的抑制作用。 有效剂量低于血友病患者使用的剂量[826]。有趣的是，使用MEA [826]和无阿司匹林治疗的患者[827]测量，使用双重抗血小板治疗的患者中，TXA可显着改善血小板功能[828]。 去氨加压素（1-脱氨基-8-D-精氨酸加压素，DDAVP）释放内皮血管性血友病因子和因子VIII，增强血小板血小板聚集和体对人动脉内皮细胞的粘附，是治疗血管性血友病患者出血疾病，一种大约每100名患者中就有一例发生的疾病的首选 [829]。 对于轻度遗传性血小板缺陷患者，围手术期应用也是有益的[830]。 两项荟萃分析[831,832]和Cochrane分析[833]显示，应用去氨加压素治疗，围手术期RBC输血需求一定程度但有统计学差异的减少。最近的荟萃分析主要集中在心脏手术中血小板功能障碍和APA逆转[832]并且证明能够减少失血量 [ - 254（ - 408至 - 100）mL]，减少输血需求 [ - 每位患者0.65（ - 1.16至 - 0.13）单位]，并且因出血而再次手术风险降低[OR 0.39（0.18至0.84）]。 使用PFA-100®[834]或MEA [835]检测受损的血小板功能可能有助于鉴定可能受益于去氨加压素治疗的患者。相反，在体外用三种不同的装置（MEA，ROTEM®和Sonoclot®）测量，去氨加压素没有改善血小板功能[836]。 去氨加压素已被证明可以改善服用阿司匹林[837]或氯吡格雷[838] 志愿者的血小板功能。尽管去氨加压素使原发性止血活性显着增加，但它对替卡格雷对血小板聚集的抑制没有影响[839]。普拉格雷的等效数据尚未公布，最近的一项动物研究表明由于去氨加压素，普拉格雷治疗的动物出血量没有减少[840]。 两项小型前瞻性研究表明，去氨加压素可改善ICH患者的血小板功能，这些患者在事件发生前已或者没有接受过阿司匹林治疗[841] [841]。 然而对于创伤性ICH患者，去氨加压素和血小板应用与早期影像学出血进展（OR 1.40; 95％CI 0.80-2.40; p = 0.2）或死亡率（OR 1.50; 95％CI 0.60-4.30; p = 0.4）的风险降低无关 [843]。 有趣的是，去氨加压素可以防止低温诱导的原发止血功能的损伤[837,844]，并在体温过低和酸中毒时显着增加血小板聚集[845]。 尽管证据不足，但在应用APA的ICH患者[824]和von Willebrand病创伤患者[846]中推荐使用去氨加压素。在ICH患者应用的推荐剂量为0.4μg/ kg [824]，但von Willebrand病的常用剂量为0.3μg/ kg，在50 mL生理盐水中稀释，并在30 min内输注[829]。当应用去氨加压素时，应同时应用抗纤维蛋白溶解剂（例如TXA）。 VIII.血栓 血栓 推荐37对于长期不能活动且有出血风险患者，我们推荐早期使用间歇性气囊加压装置（IPC）进行机械性预防血栓。（1C） 我们推荐出血控制24小时后使用药物联合IPC进行预防血栓，直至患者能活动。（1B） 我们不推荐使用抗血栓弹力袜进行预防血栓。（1C） 我们不推荐常规使用下腔静脉滤器进行血栓预防。（1C） 推荐理由 多发伤后院内VTE发生风险很高，超过50%。肺栓塞（PE）是已存活三天患者的第三大死因[847]。几乎没有RCT研究探索过创伤患者血栓预防以及该人群中抗血栓弹力袜使用意义。一项荟萃分析发现使用IPC并不能降低VTE发生[848]；但由于其出血风险低，故IPC机械预防血栓被广泛使用。 而重症监护中患者使用IPC来预防血栓的相关证据不足。也暂无证据证实抗血栓弹力袜的使用可降低PE 死亡风险。CLOTS 3研究是第一个关于单用IPC治疗的大型RCT研究，纳入2876例未行药物预防血栓的脑卒中患者。该研究指出，单用IPC治疗使VDT发生率由12.1%下降至8.5%，绝对发生率下降至3.6%（95%CI 1.4-5.8），但死亡率无明显改变[849]，从而表明单用IPC治疗是适用于入院后尚未使用药物联合IPC预防血栓的患者。虽然该研究人群与重症监护病房人群不同，但两组如云有相似危险因素（制动和急性期应激）。Cochrane的研究比较单独使用IPC和药物联合IPC预防血栓的研究，有中等证据表明联合治疗可改善VTE。 一项meta分析[851]发现：任何肝素预防血栓都会降低危重患者和外科患者的DVT和PE的发生，而与普通肝素（UFH）每日2次使用相比，低分子肝素（LMWH）可减少PE发生。在ICU中，使用肝素预防血栓并不影响总死亡率和PE发生率。另一关于在重症监护病房内或之后发生VET的289例患者的研究发现，预防血栓治疗失败可能与体重指数高，VTE 的个人或家族史以升血管药物使用有关[852]。 LMWH与UFH作用类似，但LMWH与肝素诱导的血小板减少症发生率下降有关。因LMWH半衰期较长，药代动力学稳定，注射次数少，易于给药，故常作为首选。创伤的严重程度与肝素诱导血小板减少症的风险相关，因此，肝素诱导血小板减少症的风险越高，在创伤患者中监测血小板就越重要[853]。 在有出血风险的患者中，单独机械性预防血栓直至出血风险下降是可行的。与 UFH可通过肝肾代谢不同，LMWH 主要通过肾脏排泄，因此肾衰患者使用LMWH治疗存在药物蓄积的风险。根据LMWH的药物说明书，若肾衰患者需使用LMWH疗程超过1周且有出血倾向，则需调整药物剂量和/或监测抗Xa因子。 对于有高风险VTE的创伤患者，监测LMWH药物剂量很有意义。Connelly等利用TEG®来监测和管理LMWH，比较89例未监测的患者和96例监测患者进行比较，发现VTE发生率无差异[854]。Ko等通过抗Xa因子水平监测LMWH的87例与对照组118例比较，监测组大多数依诺肝素剂量每天2次，每次由30mg增加至40mg，且VTE发生率对照组为7.6%而监测组下降至1.1%（p=0.46）。两组出院前Hct和输RBC均无明显差异。Singer等指出监测抗X因子活性的131例患者中，VTE发生率下降，但与之前对照研究比，该研究仍存在缺陷[856]。已有学者指出可用DOAC代替LMWH来预防血栓，但目前暂无相关的RCT研究来证实这一假设[857]。 使用药物预防血栓的禁忌症包括：已接受最大剂量抗凝治疗的，严重血小板减少症（血小板计数＜50×10^9/L），未治疗的遗传性或后天获得性出血性疾病，活动性出血，未控制的高血压（血压＞230/120），预计在12小时内或24小时内有创伤的最后4小时内进行腰穿/腰麻阵痛，出血风险高和新发的出血性脑卒中。但近期的一项review指出在TBI和出血稳定的患者中药物预防血栓是安全的[858]。 使用下腔静脉滤器预防血栓是常见的，但是暂无新的证据证实使用下腔静脉滤器联合药物预防血栓可获益。虽使用下腔静脉滤器预防血栓，但仍有PE发生，并且使用下腔静脉滤器有短期和长期并发症发生，成本搞，常让患者误认为安全而延迟使用药物预防血栓。另外，下腔静脉滤器也需要二次侵入性操作来取出。 IX：指南执行与质量控制 指南执行 推荐38我们推荐每家医疗机构对创伤出血患者实施具有循证医学依据的临床指南。（1B） 出血控制与预后的评估 推荐39推荐当地的临床质量与安全管理系统应该包括评估出血控制与结局关键指标的参数。（1B） 推荐理由 在复杂的临床护理领域如创伤患者管理，实施指南仍有挑战[861-865]。但已证实对所有医疗服务人员反复进行教育可提高其对指南的依从性[862,865]。因此，医疗服务人员对指南质量的评估在其执行中起着关键作用。指南可信度高、指南准则强有力保证均可提高对指南的遵守[862]。且通过审查相关文件[865]或创伤区或急诊室视频记录[861]来监测对于指南的依从性，并向医疗服务人员提供反馈意见，进而提高对指南依从性。若对指南依从性高，那么TBI成人[863]和儿科患者[862]的存活率得到提高[41]。在校正ISS 后的多变量分析中，每位患者对指南的依从性是降低30天死亡率的重要因素（OR 0.47（0.31-0.72，p=0.0004）[41]。与其相似的研究，实施创伤管理指南前后对严重创伤患者的结果进行比较，其比较参数为：凝血和输血的目标，全身CT检查，TXA的使用，限制性液体复苏（首选晶体液），允许的低容量/低血压和控制损失的手术治疗[43]。该研究主要结果是：从急诊科/手术室到入ICU之间TASH预测和实际输发生率（12.1%）相似。但是随着创伤治疗指南实施，输血发生率为3.7%明显低于TASH预测烦死了7.5%（p＜0.01）。与此同时输血患者百分比和输血制品的数量也显著下降，院内死亡率也明显下降[43]。因此，有循证学依据的创伤出血患者管理指南可能会改善预后。 类似于手术安全核查表[867]减少术后并发症[868]，检查表格方法有助于我们实施指南的建议。此外或可能我们使用“捆绑”来实施该指南，如同时实施脓毒血症管理指南[869,870]。表4种总结了检查表格的项目。表5囊括了推荐实施指南的患者。 创伤护理培训中应强调血栓对预后起关键作用。提高对临床指南的认识和理解是指南实施的组成部分之一。所有创伤护理中心对其护理进行评估。包括必要时反馈和指南实践的变更在内的指南执行审计应是当地执行指南准则的一部分。对严重创伤出血患者的护理质量评估，我们建议评估以下指标： ●初期复苏失败的低血压患者从早期干预创伤到止血（手术或栓塞）的时间 ●从入院到得到全套血液检查结果的时间[全血细胞计数，PT，纤维蛋白原，钙，粘性测试（如果有的话）] ●受伤后3小时内接受TXA治疗的比例 ●未明确出血部位的出血患者从入院到行CT检查时间 ●根据 R18 通过手术控制创伤 ●根据 R37 预防血栓 表4治疗途径清单。Hb,血红蛋白;TBI,创伤性脑损伤
表5推荐的管理流程。BE, 碱剩余; CT, 计算机断层扫描; FAST,超声进行创伤评估; Hb, 血红蛋白; PT, 凝血酶原时间
讨论 这些指南总结了对创伤后存在失血和凝血功能障碍具有科学依据的诊疗方法。还考虑了专家意见和当前临床试验，特别是在由于实际或道德原因而未能或不能进行的随机临床试验。对旧版本指南[36-39]中公布的建议已进行适当的评估和修订。 指南旨在指导对多发创伤患者在医院早期阶段的管理。然而所讨论的一些建议和原则也适用于院前阶段。具体包括在损伤部位使用止血带（R2）和首次应用氨甲环酸（TXA）（R22）。 在第五个版本中，对指南的整体结构进行了修订以更好地反映沿患者路径进行的决策过程和对关键决策点后的小组建议。该指南有九个独立的章节，按时间顺序组织（图2）。这些章节以患者或问题为导向，而不是治疗方式。特别是，进一步复苏的前一章已经重新组织成三个单独的章节（第六章，第七章，第八章）。 第六章（“进一步目标导向性凝血管理”）讨论目标导向性治疗（R25），其中包括FFP策略（R26）或CFC策略（R27），包括FXIII替代治疗的新声明。本章包含有关补充纤维蛋白原(R28），血小板(R29），钙例子（R30）和rFVIIa（R31）的建议。第七章（“拮抗抗凝药物”）讨论了对应用抗凝（R33，R34，R35）或抗血小板药物R36）的创伤患者的监测和治疗。此类患者的数量正在急速增加，如果这些患者发生急性创伤，那么他们的治疗是大的难题。最后，第八章（“预防血栓形成”）为预防创伤患者血栓栓塞并发症（R37）提供建议，这一点越来越被重视，尤其是在发生创伤之前口服抗凝药物和/或抗血小板药物的患者。 本指南旨在改善和规范欧洲及其他地区出血创伤患者的诊疗。最后第九章（“实施和质量控制”）中鼓励当地对创伤后出血的患者实施的管理基于指南（R38），及当地的质量和安全管理系统（R39）纳入专门评估出血控制和结果的关键指标。 我们建议对未经抗凝或抗血小板药物预处理的儿童和老年人通常应用与正常成年人相同的方式进行管理。然而，大多数临床研究调查是标准大小; 除此以外，都是健康的成年人，没有可能的依据对更细微差别特征进行分层。因此，除了在该指南中针对具体的建议，我们无法提出更多治疗亚群的建议，这些亚群可能包括儿童，妇女，特定种族群体，体重指数或高或低的个体或许多其他合并症。对旧版本的指南[36-39]进行了频繁的引用和下载表明了对该主题的兴趣和指南的普及。只有显示改善结果的报告可以作为这些指南有用的最终证据，对意大利，法国和瑞士创伤中心的出版物[41,43,523]抱有很大希望。 结论 对创伤后大出血和凝血功能障碍患者的适当管理仍是临床实践中的巨大挑战。坚持循证指导及多学科治疗是改善患者预后的关键，这在首批研究结果中显示出来。 图2 a.指南概括创伤出血患者的治疗方式。CT，计算机断层扫描; FAST，超声评估; Hb，血红蛋白; PT，凝血酶原时间。 b. 指南概括出血创伤患者的治疗方式。 FFP，新鲜冰冻血浆; Hb血红蛋白; RBC红细胞计数; TBI创伤性脑损伤;TXA，氨甲环酸。 c指南概括出血创伤患者的治疗方式。APA，抗血小板药药物；APTT，活化部分凝血酶原时间; FFP，新鲜冰冻血浆; FXIII，凝血因子FXIII; PCC，凝血酶原复合物; PT，凝血酶原时间; rFVIIa，重组活化凝血因子VII; TBI，创伤性脑损伤; TXA，氨甲环酸。 全文完结。 河南省人民医院重症医学科 官方微信公众平台 |
|
|
