肝细胞癌国际诊断指南与国内诊疗规范的比较与解读

中华放射学杂志,2018,52( 9 ): 725-728. 

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原发性肝癌的最常见病理类型，占85%~90%。目前，全球各国和地区均积极制定适合自身国情的HCC临床实践指南，主要包括美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南、美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）指南、欧洲肝病研究学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）指南、亚太肝病研究学会（Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）指南、日本肝病学会（Japan Society of Hepatology，JSH）指南、韩国肝癌研究组（Korean Liver Cancer Study Group，KLCSG）和国立癌症中心（National Cancer Center，NCC）指南等。2011年，中国卫生和计划生育委员会（原卫生部）颁布了原发性肝癌诊疗规范（以下简称规范），并于2017年修订更新^[1,2]。这些指南和规范均由多学科专家团队结合最新循证医学证据经充分讨论而建立，并定期更新，对规范和指导HCC的临床实践起到了积极推动作用。影像检查是高危人群中HCC筛查及诊断的主要方法。全球不同地区HCC发病率不一，基础肝病背景也显著不同，导致筛查方案、检查技术及诊断流程均有很大差异^[3]。笔者通过深入解读我国2017年版规范相关内容，并与国际诊断指南进行对比，旨在提高对HCC的诊断水平。

一、2017年版诊疗规范解读

1．筛查监测：

2017年版规范中明确提出，我国HCC的高危人群主要包括：乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和（或）丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、长期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被黄曲霉毒素污染的食物、各种原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史等患者。超声（ultrasonography，US）联合甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）是筛查监测HCC的主要手段。对US检查阴性但AFP持续升高者需进一步行动态增强影像扫描；仍为阴性者，在排除妊娠、活动性肝病、生殖胚胎源性肿瘤以及消化道癌的前提下，需要密切随访AFP水平以及每隔2~3个月进行一次影像复查^[2]。

2．诊断工具：

对于超声筛查检出的结节，2017年版规范推荐了4种诊断工具，包括超声增强造影（contrast-enhanced ultrasonography，CEUS）、动态增强CT、Gd-DTPA动态增强MRI、钆塞酸二钠（gadoxetate disodium，Gd-EOB-DTPA）增强MRI（EOB-MRI），对CEUS对比剂的类型未做明确规定。PET-CT和单光子发射计算机体层成像（single photon emission computed tomography，SPECT）-CT主要用于明确肝外转移情况进行分期，DSA基本被取代。2017年版规范更推崇HCC的无创性诊断理念，对穿刺活检的实施有了更严格、精确的规定，明确了在高危人群中，对于直径>2 cm的结节，如果上述4种影像检查均无典型的HCC特征，则需进行肝穿刺活检；直径≤ 2 cm结节，若上述4种影像检查中≤ 1项有典型的HCC特征，可进行肝穿刺活检或每2~3个月间隔进行影像随访^[1,2]。

3．诊断路径：

与2011年版规范比较，2017年版规范将AFP在诊断流程中删除，主要依赖影像方法进行HCC诊断，这与国际上的理念更为统一。在动态增强影像上，HCC的典型表现为动脉期显著强化伴门静脉期和（或）延迟期对比剂廓清（'快进快出'）。在高危人群中，对于直径>2 cm的结节，4项检查中≥ 1项显示有HCC典型特征，可做出HCC的临床诊断；对于直径≤ 2 cm结节，4项检查中≥ 2项显示有HCC典型特征，可做出临床诊断。旧版规范中，对于≤ 1 cm的结节仅推荐随访监测，不做诊断要求，但新版规范中则推荐积极诊断，这主要得益于以DWI为代表的MRI功能影像技术和肝胆特异性对比剂的临床应用提高了微小病灶的检出率及定性诊断准确性。

需要强调的是，上述HCC诊断路径针对的是慢性病毒性肝炎、肝硬化等高危人群，并非普通人群；而且即使对于这类高危人群，也应谨慎地除外其他常见的良性实性肿块，如海绵状血管瘤、肝脏局灶性结节增生（focal nodular hyperplasia，FNH）等，避免不必要的有创性检查。

4．肝胆特异性对比剂：

与2011年版比较，2017年版规范新增了EOB-MRI作为一线诊断工具。Gd-EOB-DTPA是一种双功能对比剂，既可以静脉团注得到血供信息，还可以通过肝细胞膜上的有机阴离子转运多肽（organicanion transporting polypeptides，OATP）吸收进入肝细胞（摄取率约50%），进行肝胆特异期成像（延迟20 min）。大多数良性肝硬化结节可摄取Gd-EOB-DTPA，在肝胆特异期呈等或高信号；但约90%的HCC不能摄取Gd-EOB-DTPA，在肝胆特异期呈低信号。

钆贝葡胺（gadobenate dimeglumine，Gd-BOPTA）也是一种肝胆特异性对比剂，诊断原理与Gd-EOB-DTPA类似，肝细胞摄取率约5%，也可用于多期动态增强扫描和肝胆特异期成像（延迟40~120 min，平均90 min）。Gd-EOB-DTPA与Gd-BOPTA对HCC的诊断效能无明显差异，在临床实践中可结合医院实际、综合时间成本及患者个体化问题灵活选择应用。

肝胆特异性对比剂对检出乏血供HCC和直径1 cm以下的微小HCC极具优势^[4]，有助于HCC与肝腺瘤及FNH的鉴别。肝腺瘤在肝胆特异期多为稍低信号（部分炎症型和β-catenin突变型可呈稍高信号），FNH则多为高信号（尤其是环形高信号更具特异性）。但价格较为昂贵，技术操作相对复杂，病灶显示受肝功能影响，因缺少传统意义上的延迟期而影响包膜显示，严格的HCC诊断标准尚未完全统一，图像判读经验还有待进一步积累^[5,6]。

二、欧美地区HCC诊断指南

1．NCCN指南：

高危人群包括肝硬化和HBV携带者，推荐间隔6~12个月监测US联合AFP。对于AFP持续升高但US未检出结节者，应进一步行增强CT或MRI检查。推荐诊断工具包括增强CT和动态MRI。对于直径≤ 1 cm结节，不做诊断要求，但需采用增强CT、MRI或CEUS进行严密监测随访（3~6个月间隔，持续2年）。对于直径>1 cm结节，需进行增强CT或MRI检查，2种检查结果均阳性可确诊为HCC；1种检查结果阳性需要行另一种增强影像检查；如检查结果为阴性，直径>2 cm者行穿刺活检，直径为1~2 cm者可穿刺活检或间隔3个月行增强影像监测^[7,8,9]。

2．AASLD指南：

仅将肝硬化列为高危人群，推荐US 6个月间隔筛查监测，联合或不联合AFP。推荐诊断工具包括增强CT和动态MRI。对于直径≤ 1 cm结节，采用US随访（间隔3个月）。对于>直径1 cm结节，经≥ 1种影像检查结果显示为'快进快出'强化者即可诊断为HCC；如二者检查结果均为阴性，需行穿刺活检^[10]。

3．EASL指南：

内容与AASLD指南类似，只是对于直径≤1 cm结节的随访间隔为4个月，均未将CEUS作为诊断工具，这是由于肝内胆管细胞癌在CEUS可表现出与HCC类似的强化特征，导致假阳性^[11,12]。直径≥ 2 cm结节推荐行增强CT或MRI，≥ 1种检查结果显示为'快进快出'强化者即可诊断HCC，如二者均阴性需进行穿刺活检。对于直径1~2 cm的结节，要求必须同时行CT和MRI检查（减少假阴性），≥ 1种检查结果为阳性即可诊断，如二者均为阴性，需进行穿刺活检。

三、亚太地区HCC诊断指南

1．APASL指南：

2017版APASL指南中的高危人群包括肝硬化和HBV患者，推荐间隔6个月行US联合AFP检查监测。推荐诊断工具包括增强CT、动态MRI和EOB-MRI，CEUS仅列为二线诊断工具，且对比剂仅限定为Sonazoid。在增强CT和动态MRI上表现为'快进快出'强化者，不管结节大小，即可诊断为HCC；不表现为'快进快出'强化者，直径≥ 1 cm结节，动脉期无强化或动脉期强化但无对比剂廓清者，推荐行穿刺活检；直径<1 cm结节推荐间隔3~6个月行增强CT、动态MRI检查随访。

在EOB-MRI上，APASL指南强调需在门静脉期图像上判定病灶对比剂'廓清'，因为在移行期（3 min）肝实质已出现强化，可表现为病灶假性廓清，导致假阳性。诊断分为以下4种情况：（1）动脉期强化、伴对比剂廓清，可确诊为HCC；（2）动脉期强化、无对比剂廓清、肝胆特异期低信号，可确诊为HCC；（3）动脉期无强化、肝胆特异期出现等或高信号，推荐间隔6个月行US随访；（4）动脉期无强化、肝胆特异期低信号，推荐行CEUS检查；CEUS仍无法明确者，直径≥ 1 cm结节推荐行穿刺活检，直径<1 cm结节推荐行EOB-MRI或间隔3~6个月行增强CT随访^[12]。

2．JSH指南：

于2007年首次推出，最新版于2014年修订，比其他指南更为严格^[13,14]。高危人群包括肝硬化、HBV和HCV患者，又将HBV和HCV后肝硬化定义为极高危人群。对高危人群，JSH指南中推荐间隔6个月行US联合多种血清学标志物监测，血清学标志物包括AFP、甲胎蛋白异质体AFP-L3、维生素K缺乏诱导凝血酶原Ⅱ等。对极高危人群，随访间隔缩短为3~4个月，同时建议每6~12个月行动态增强CT或MRI检查。对于有条件的肝癌专科医疗中心，推荐将EOB-MRI作为一线筛查及诊断工具，可以替代增强CT。另外还推荐了补充影像检查方法，包括超顺磁性氧化铁增强MRI、CEUS和CT血管成像。

2014版JSH指南中细化了EOB-MRI的诊断流程，具体内容包括：（1）动脉期强化，伴对比剂廓清，可确诊为HCC。（2）动脉期强化，无对比剂廓清，肝胆特异期呈低信号，结合其他序列或影像方法除外高流量血管瘤，可确诊为HCC。（3）动脉期强化，无对比剂廓清，肝胆特异期呈等或高信号，需行穿刺活检。（4）动脉期无强化，肝胆特异期低信号，推荐CEUS。CEUS显示动脉期强化和Kupffer期缺损可确诊为HCC；不能确诊的直径≥ 1.0~1.5 cm结节行穿刺活检，<1.0~1.5 cm结节间隔3~6个月行EOB-MRI随访。（5）动脉期无强化，在肝胆期呈等或高信号者，再次进入常规随访流程。

3．KLCSG-NCC指南：

于2003年提出，并于2014年更新。高危人群包括肝硬化、HBV和HCV患者。推荐的诊断工具包括增强CT、MRI和EOB-MRI，未包括CEUS。与AASLD指南不同，KLCSG-NCC允许在门静脉期和移行期评价EOB-MRI上病灶内对比剂廓清情况。对于直径≥ 1 cm结节，≥ 1种影像检查显示为'快进快出'可诊断为HCC，否则需进行穿刺活检；对于直径<1 cm结节，必须同时满足≥ 2种影像检查显示HCC特征，且伴有AFP持续升高（肝炎活动已控制）才能诊断HCC，否则需进行穿刺活检^[15,16]。

四、国际指南与国内规范的比较

目前国际指南与国内规范均提倡采用以影像检查为主导的无创性诊断理念，基于显示血供特征的动态增强影像技术已经成为HCC的主要诊断方法，但国际指南与国内规范中对HCC的筛查监测和诊断流程仍存在较大差异（表1，表2）。

与欧美地区指南相比，亚太地区指南和国内规范中的HCC监测方案更为严格，均联合了US和血清学指标，并将EOB-MRI作为一线诊断工具，积极提倡对直径<1 cm结节进行定性诊断。这是由于在东方人群中，约80%的HCC经历了由再生结节到异型增生结节再癌变为HCC的过程。肝硬化结节多步癌变过程中，除了血供改变，还存在细胞密度、铁含量等变化，这构成了MRI多模态成像的病理基础，是对动态增强影像技术的重要补充^[17,18]。肝细胞膜表面OATP表达的减低要先于门静脉血流减少和完全性动脉血流增加，使得EOB-MRI对不表现为典型'快进快出'强化的HCC具有诊断优势。肝硬化背景下HCC的诊断，保持尽可能高的敏感性与合理的高特异性，更有助于实现HCC的根治性治疗（射频消融术、手术切除等），使患者获益。

需要强调的是，2017版诊疗规范所推荐的是基本规范，鉴于国内各地区医疗水平不均衡，诊断流程未做进一步细致的规定，在临床实践中应结合医院实际灵活掌握应用。另外，2017版规范仍然基于专家共识层面，循证医学证据的强度还有待提高，尤其是缺少高质量的基于中国人群的临床研究数据支持，在后续推广使用中还需要更进一步的科学验证。