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肝细胞癌（HCC）是一种高致死性癌症，占世界癌症发病率的第6位和癌症相关死亡率的第4位[1]，在中国发病率居第二位[2]。HCC通常在晚期发现，相关死亡率相对较高，五年生存率低；如能早期发现<20 mm的HCC，五年生存率可高达90%[3]。因此，对高危人群的早期筛查、早期诊断及早期治疗，对提高HCC患者预后至关重要。 本报特邀复旦大学附属中山医院饶圣祥教授梳理影像学检查：超声/超声造影、CT和磁共振成像（MRI）等在HCC诊疗过程中的重要作用。 不同影像检查技术的价值 在高危人群中（慢性乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒感染/肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎等），根据典型的影像学表现即可诊断HCC，从而避免了活检等侵袭性检查带来的并发症风险。HCC的典型影像学表现是“快进快出”动态增强模式，即动脉期明显增强，门脉期和/或平衡期肝肿瘤强化低于肝实质（“Washout”）（图1A-F）。  图1A  图1C  图1B  图1D  图1E  图1G  图1F  图1H 图1A-H：肝细胞肝癌。慢性乙肝肝硬化患者，CT（图1A-C）和MRI（图1D-F）显示肝右叶包膜下结节灶，呈“快进快出”动态强化方式，诊断为肝癌。MR-DWI（图1G）呈高信号，ADC图（图1H）呈低信号，代表结节扩散受限，提示肿瘤为恶性 值得注意的是“快进快出”强化方式诊断HCC的前提条件是高危人群，因为其他病变如腺瘤、血管平滑肌脂肪瘤等亦可有此表现（图2A-D）。  图2A  图2C  图2B 图2D 图2A-D：肝血管平滑肌脂肪瘤。肝右前叶结节灶，呈“快进快出”动态强化方式（图2B-D）。与图1病例强化方式类似，但患者无慢性肝病病史，结合病灶内少量脂肪成分（图2A-B）、病灶内血管影可作出血管平滑肌脂肪瘤的诊断 No.1 常规超声（US）/超声造影（CEUS） 超声检查因操作简便、实时无创、费用低等特点，是临床上最常用的肝癌影像学筛查方法，但是在肝硬化背景下检出小肝癌存在一定的限制，同时也依赖于操作者的经验。荟萃分析[4]显示US在肝硬化患者中检测肝癌病灶的灵敏度为94%，但对<2 cm的病变灵敏度明显降低，仅为63%。US联合血甲胎蛋白（AFP）检查可以提高早期HCC检出的敏感性[5]，因此，中国原发性肝癌诊疗规范指出US+AFP是HCC筛查的首选方法，建议高危患者每6个月进行一次检测。另一项荟萃[6]分析显示与CEUS、增强CT及增强MRI相比， US对于HCC的诊断敏感性和阳性预测很低，而CEUS、增强CT及增强MRI在检测HCC方面的诊断性能相似。 超声第二代对比剂注射用全氟丁烷微球（perflubutane）为单核吞噬细胞肝特异性超声造影剂，除了可以观察早期动态增强，还具有特异性的Kupffer期，对于肝局灶性病变的鉴别有重要价值。一项前瞻性研究[7]结果显示对于＜3 cm的小肿瘤，全氟丁烷微球-超声造影在诊断性能方面优于动态增强CT和常规增强MRI。但是全氟丁烷微球-超声造影由于声窗有限，在评估整个肝脏尤其HCC的分期方面还不能作为一线检查方法[2]。目前全氟丁烷微球-超声造影主要作为CT或MRI不能确诊，或有禁忌症时的二线诊断方法。 No.2 动态增强CT/MRI 动态增强CT与MRI成像是各指南推荐的诊断HCC一线检查方法。多模态MRI尤其是特异性对比剂钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）增强MRI在诊断HCC，尤其是小于20 mm的HCC方面优于增强CT[8,9]。但CT也有一定的优势：扫描速度快，范围广，尤其对于难以配合MRI屏气要求的肝硬化人群，在术前评估如血管三维重建观察血管解剖和血管是否受侵，以及巨大肝癌剩余肝脏体积的测量等方面具有独特优势，同时可以准确评估介入碘油栓塞后碘油沉积的效果。另外，动脉性门脉成像(CTAP)、CT肝动脉成像(CTHA)虽然对小肝癌的检出敏感性很高，但因有创性检查，目前临床上很少应用这些检查方法。 MRI的优势除了无X线辐射、动态增强扫描观察肿瘤的血供外，还可以通过多序列包括T2加权像(T2WI)，不同的抑脂技术、功能成像扩散加权（DWI）等评估多种组织特性。因此，MRI在评估HCC病灶大小、内部结构、边缘细节方面优于增强CT。特别是特异性对比剂Gd-EOB-DPTA被认为是敏感性最高的诊断早期肝癌的检查方法[2]。 特异性对比剂Gd-EOB-DTPA静脉注射后约50%会被肝细胞吸收并通过胆道排泄，其在动脉期和门脉期的强化方式与普通钆对比剂增强相似，然后在移行期（延迟3-5分钟）肝细胞开始吸收对比剂，在肝胆特异期(HBP，延迟20分钟)肝实质强化达到峰值。研究发现Gd-EOB-DTPA通过肝细胞肝窦膜表面的有机阴离子转运多肽（OATP1B1/B3也称为OATP8），并通过多耐药蛋白（MRP2)分泌入胆道和MRP3返流入肝窦[10]。 肝细胞吸收Gd-EOB-DTPA在特异期呈明显高信号，而肝内肿瘤细胞不吸收对比剂呈低信号，这一鲜明的对比可提高肿瘤的检出并定性。日本肝癌研究会推荐对于超高危人群（如乙型肝炎、丙型肝炎相关性肝硬化患者）采用Gd-EOB-DTPA增强MRI进行HCC筛查或至少在初诊时进行一次Gd-EOB-DTPA增强MRI检查[11]。 No.3 正电子发射体层摄影（PET/CT） 目前，所有主流指南/共识均不支持使用PET/CT诊断HCC。PET/CT的主要优势是肿瘤全面的分期和再分期，另外，在抑制肿瘤活性的靶向药物疗效评价以及肿瘤的恶性程度、预后判断方面有重要价值。 综上所述，常规推荐的HCC影像学检查顺序为：高危患者常规超声筛查，发现异常病灶后，应通过增强CT、MRI或超声造影进一步定性。 肝硬化相关结节的鉴别诊断 在慢性肝病患者中，需要对肝硬化相关结节进行鉴别，包括再生结节、低度异型增生结节、高度异型增生结节（HGDN）、早期肝癌(eHCC)和进展期肝癌的诊断和鉴别诊断。 临床工作中主要的难点在于HGDN和eHCC的鉴别，两者的表现通常不典型，缺乏“快进快出”的强化方式，给临床诊断带来了一定的困难。特异性对比剂Gd-EOB-DTPA增强MRI和全氟丁烷微球-超声造影在鉴别诊断中优势明显。肝硬化相关结节通常在恶变过程中OATP8的表达下降早于血流改变，但是HGDN和eHCC在Gd-EOB-DTPA增强MRI的HBP均可表现为低信号，因此，需要结合其他序列综合判断。 联合HBP低信号和动脉期强化对于≤2 cm HCC的诊断优于欧洲肝病学会(EASL)诊断标准（图3A-H）[12]，但是亚太肝脏研究学会（APASL）指南提出，使用动脉期强化联合移行期或HBP低信号诊断HCC的前提是，需要通过T2WI等排除血管瘤，后者的移行期和特异期均表现为低信号（图4A-D）[2]。 图3A 图3C 图3B 图3D 图3E 图3G 图3F 图3H 图3A-H：高度异型增生结节伴局部恶变。增强CT未发现病灶（图3A-B），Gd-EOB-DTPA增强MRI显示动脉期强化（图3F），肝胆特异期呈低信号（图3H），其他序列未见明确显示 图4A 图4C 图4B 图4D 图4A-D：血管瘤。Gd-EOB-DTPA增强MRI结节灶表现为动脉期强化（图4B），肝胆特异期呈低信号（图4C）与图3病例强化方式类似，但是T2WI呈明显高信号，提示为血管瘤 功能成像DWI的价值也不容忽视，APASL指南明确指出Gd-EOB-DTPA增强MRI联合应用DWI可提高HCC的检出率和诊断的准确性。研究[13]显示应用新标准：HBP低信号，动脉期强化和弥散受限鉴别HGDN和eHCC的准确性优于美国肝病研究协会（AASLD）的诊断标准。国内的专家共识[14]指出eHCC的重要征象包括：动脉期明显强化，结节中结节，包膜强化，弥散明显受限，T2WI信号由低升高到中等信号，HBP低信号。 APASL指南[2]指出，对于肝硬化相关结节如Gd-EOB-DTPA增强MRI表现为动脉期不强化的HBP低信号结节，推荐进一步应用全氟丁烷微球-超声造影（二线选择）进行定性。主要原因包括：①Gd-EOB-DTPA增强MRI显示结节动脉期无强化，可能是技术原因所致，如动脉期扫描延迟的时间等，而全氟丁烷微球-超声造影可根据Gd-EOB-DTPA增强MRI发现的病灶位置，实时观察所怀疑的结节在整个动脉期的变化，以确认是否为乏血供病变；②在肝硬化相关结节向HCC转变过程中，病灶吸收全氟丁烷微球的下降晚于Gd-EOB-DTPA，因此，尽管诊断早期HCC的敏感性下降，但是Kupffer期低回声诊断HCC的特异性可能高于Gd-EOB-DTPA增强MRI[15]。 影像学在HCC术前评估中的价值 目前根治性治疗HCC的方法主要包括手术切除、肝移植和局部消融等。影像学检查除了诊断和鉴别诊断外，精确评估肿瘤的位置、大小、具体数目以及与血管的关系等，对于治疗方法的合理选择有着重要的指导作用。 对于经增强CT或常规增强MRI诊断为典型HCC的患者，拟行根治性治疗前，Gd-EOB-DTPA增强MRI有额外的诊断价值[14]。Gd-EOB-DTPA增强MRI除了有鉴别HGDN与eHCC的优势，其价值还体现在以下两方面：首先，可发现额外的小病灶，改变治疗方案。Gd-EOB-DTPA增强MRI的HBP联合DWI较增强CT和常规增强MRI能发现更多的小HCC（图5A-D）。Yoo等[16]的回顾性研究发现，经增强CT诊断HCC并制定相应手术方案，再行Gd-EOB-DTPA增强MRI后，41%的HCC患者治疗方案发生了改变。仅表现为HBP低信号而其他序列显示不清的结节亦可能为HGDN，但研究显示这一现象是术后肿瘤复发的高危因素[17]。其次，鉴别一过性高灌注和小肝癌[18]，肝硬化患者由于肝纤维化导致血流灌注的改变，动脉期易发生一过性的异常灌注，需要与小HCC鉴别。血流灌注的改变因肝细胞表面OATP8的表达并未受到影响，因此，在Gd-EOB-DTPA增强MRI的HBP呈等信号，可与小HCC的HBP低信号鉴别。 图5A 图5C 图5B 图5D 图5E 图5G 图5F 图5H 图5A-H：肝细胞肝癌术前检查。增强CT（图5A-C）肝右叶肝细胞肝癌诊断明确，Gd-EOB-DTPA增强MRI除了显示肝右叶病灶外，同时在DWI（图5E）和肝胆特异期（图5H）额外发现肝左外叶小肝细胞肝癌 在临床诊疗过程中，Gd-EOB-DTPA增强MRI发现的小于10 mm微小肝癌，术中并不一定能发现该病灶，因此，通常按照解剖位置进行切除，或密切随访结节灶待其增大后手术切除。 术中全氟丁烷微球-超声造影有利于小HCC的检出[19]，根据术前Gd-EOB-DTPA增强MRI发现病灶的位置，术中使用全氟丁烷微球-超声造影有望更清楚地显示肿瘤的位置，达到精准手术切除的目标（图6A-H）；术中全氟丁烷微球-超声造影US另一优势在于特异的Kupffer期延长了检查的时间窗，有利于检查其他肝叶肝段是否有额外的小病灶。 图6A 图6C 图6B 图6D 图6E 图6G 图6F 图6H 图6A-H：肝细胞肝癌(4 mm)术前检查。术前Gd-EOB-DTPA增强MRI（图6A-C）的明确诊断与术中腹腔镜下全氟丁烷微球-超声造影（图6G）精准定位切除肿瘤 总结 1.“快进快出”动态增强模式诊断HCC需要在高危人群患者中才能成立； 2.Gd-EOB-DTPA增强MRI对于肝硬化相关结节，尤其是HGDN与早期HCC的鉴别，以及HCC术前方案的制定方面，较增强CT和常规增强MRI检查优势明显； 3.Gd-EOB-DTPA增强MRI诊断肝癌需要结合其他序列尤其是DWI，T2WI等，以及临床病史等综合判断； 4.全氟丁烷微球-超声造影对Gd-EOB-DTPA增强MRI表现为动脉期不强化，而特异期低信号的肝硬化相关结节的进一步定性有重要价值； 5.术前Gd-EOB-DTPA增强MRI诊断微小HCC，联合术中全氟丁烷微球-超声造影，有助于精确定位肿物，实现精准的手术切除。 参考文献 1.Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A.Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. 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