近来，网上广泛流传'同型半胱氨酸水平是最准确的独立健康指标'，同时又有《同型半胱氨酸：新时代的'胆固醇'》译本出版发布会，一时间在学术界与公众中引起争议，有学者认为高同型半胱氨酸血症是心血管病和卒中（特别是中国卒中）的最重要的独立危险因素。 一、高同型半胱氨酸血症是心血管病和卒中的独立危险因素吗？ 对于这一问题，目前的研究证据尚未给出确切答案。在人群流行病学观察性研究中，发现了同型半胱氨酸与心血管病之间的直接关联，如发现在一般健康人群中高同型半胱氨酸水平可增加心血管病风险；前瞻性研究荟萃分析发现同型半胱氨酸水平降低与冠心病和卒中风险降低相关。 启动于1950年代的Framingham心脏研究，最突出的贡献是指出并证实了心血管病（包括卒中）的危险因素学说，找到并成功干预了心血管病的独立危险因素——高血压、高胆固醇血症和吸烟。后来，多个国家和地区的合作研究又证实糖尿病是心血管病的独立危险因素。这些统称为传统的独立危险因素，通过对这些因素的干预，70%~90%的心血管病（缺血性心脏病、卒中）能够得到控制。例如芬兰干预研究、亚洲太平洋队列研究、INTERHEART研究等。这些因素被用于心血管病风险模型，但仍有少部分人不能被识别或预测，尤其是具有中、低风险的个体。鉴于此，许多炎症因子被发现，并被应用到预测模型中，希望借此改善心血管病风险模型。 那么何谓危险因素？其是指增加疾病或死亡发生的可能因素，疾病发生与其具有一定因果关系，虽尚无可靠的证据证明该因素的致病效应，但是当其消除时，疾病的发生概率随之下降。在病因学研究中，将这类与疾病发生有关的因素称为危险因素。在统计学上，独立危险因素一般指在前瞻性的自然队列病因研究中，经过多因素分析筛选出来的差异有统计学意义的变量，该变量或因素独立于其他因素而存在并影响结局事件的发生或改变，在统计回归分析上称作独立危险因素。如高血压、吸烟、高胆固醇血症和糖尿病，无论是否有其他危险因素，只要其中任意一项升高，心血管病风险即增加，相反地降低任意一项，无论是否改善生活方式或用药，心血管病风险均减少，且均具有普适性。上述4项危险因素在不同的国家和/或地区，不同的种族，均反复得到证实。例如七国研究显示，无论基线胆固醇很高的部分欧美国家，还是基线胆固醇水平无明显升高的日本，均可得出血胆固醇水平升高与心肌梗死和死亡风险增加相关。 2010年时任美国心脏协会（AHA）主席的Ralph L. Sacco发表'采取行动，抗击威胁心脑的全球心血管病危机'的演讲，呼吁和强调'Life's Simple 7（简单生活方式7）'——旨在通过调整生活方式，干预可控的危险因素与行为，改善人群心血管健康，预防心脑血管病。简单生活方式7项包括4项可干预的行为特征（吸烟、饮食、体力运动和体重指数）和3项可干预的生物学特征（血压、总胆固醇和空腹血糖）。AHA曾发布简单生活方式7的理想心血管健康变化报告，通过监测这些传统的独立危险因素和改善生活方式，间接衡量心血管病防控策略成功与否。 有队列研究发现一些炎症生物学因子，如C反应蛋白、同型半胱氨酸等，将他们作为生物标志物，加入由传统危险因素构建的心血管病预测模型中，可改善其预测能力，尤其对于低中危人群，如Framingham模型及MESA、NHANES Ⅲ模型等。但在MESA、NHANESⅢ模型中，观察到在传统危险因素预测的基础上加入同型半胱氨酸后，受试者工作特征曲线的诊断准确度分别仅增加1.6%、2.5%，模型的预测能力仅轻度改善。如此小的变化对患者管理而言意义不大，从公共卫生角度出发亦如此。最近心房颤动（房颤）的大型队列研究ARIC和MESA研究，尽管发现高同型半胱氨酸血症轻度增加房颤风险，但C677T亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）突变与房颤风险未见关联，提示同型半胱氨酸或许仅是一个新的风险标志物，而不是危险因素。 中国一项包含4989人的现况研究发现高同型半胱氨酸水平与高血压有剂量暴露反应关系，在调整年龄、性别、体重指数、吸烟及饮酒后，这种正相关关系依然存在，但进一步校正了总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、血糖、尿酸等后，这种关联则消失，进而得出高同型半胱氨酸是高血压的标志物，而不是其危险因素。Framingham后续研究及专家评论也没有把高同型半胱氨酸血症作为高血压的危险因素。2013年美国心脏病学会（ACC）/AHA心血管病危险评价指南，2017年成人高血压预防、检测、评估和管理指南，2012年欧洲心血管病临床实践指南，以及2018年最新发布的欧洲高血压指南，均未把高同型半胱氨酸血症作为心血管病的危险因素。 二、为什么高同型半胱氨酸血症不是心血管病和卒中的独立危险因素？ 最新牛津循证医学Cochrane2017年的荟萃分析结果显示，高同型半胱氨酸血症增加卒中风险及其干预有效仅限于中国已患高血压并且有基因突变的患者，提示高同型半胱胺酸血症不能视同于高血压、高胆固醇血症、吸烟和糖尿病这一类的独立危险因素。 通过基因检测，筛查出中国有基因突变的特殊类型，对已患有高血压的高同型半胱氨酸血症患者进行干预（用依那普利+叶酸复合片剂），只在中国的一个临床研究（CSPPT研究）中显示出弱阳性结果，其他国家和地区尚未见类似结果，缺乏普适性。从循证医学角度出发，需要有更为广泛的研究者参与研究，需要新的、大规模、设计精良、针对国人的相关临床试验，并且研究要具有可重复性，这样结论才可靠。最终该临床研究结果显示，用依那普利+叶酸的复合片剂干预卒中其相对风险降低21%，但绝对风险仅降低0.7%。这意味着，需干预治疗很多人才能预防1例卒中，4.5年中需要85~428例（95%CI）高血压患者服用依那普利+叶酸的复合片剂才能预防1例卒中，也就是说平均每年需要644例（95%CI 383~1 926）高血压患者服用依那普利+叶酸的复合片剂才能预防1例卒中。 同时在4.5年的观察中，对照组1 000人中有34例发生卒中，试验组有27例发生卒中，两组事件数均很少，在临床上差别非常小（P=0.048），说明CSPPT研究的临床意义有限。相对风险的概念一般用于病因学研究，而绝对风险概念用于公共卫生实践。在荟萃分析和CSPPT研究中对卒中影响的弱阳性结果（有统计学意义），并不代表其具有临床实践意义。 高血压、高胆固醇血症、吸烟和糖尿病是具有普适性的心脑血管病的独立危险因素。而高同型半胱氨酸血症具有显著的依附性、从属性、局限性和片面性。CSPPT研究入选的患者仅覆盖了江苏连云港和安徽六安的部分社区，因而样本的代表性值得商榷，而国外相关研究结果多以阴性告终。综上，高同型半胱氨酸血症目前仅能作为一个不确定的因素或称之为一种生物标志物。 三、同型半胱氨酸是新时代的'胆固醇'吗？ 2017年11月《同型半胱氨酸：新时代的'胆固醇'》译本出版，该书是1999年由Jack Challen和Victoria Dolby两位美国专家撰写的。作者根据当时的部分队列研究结果，提出了同型半胱氨酸是新时代的'胆固醇'的观点。真的是这样吗？ 如前文所述，目前的研究不能证明高同型半胱氨酸血症是高血压的独立危险因素，尚有诸多问题有待探讨。如高同型半胱氨酸血症的诊断标准，同型半胱氨酸的达标水平等系列问题。当前有一个观点，要将高同型半胱氨酸目标值从15 μmol/L降至10 μmol/L，但缺乏相关的理由和证据。不同患者，包括基线同型半胱氨酸水平升高不同的患者可能需要补充叶酸的剂量不同，用固定剂量叶酸与依那普利组成一个复方制剂可能不适用于所有高血压伴高同型半胱氨酸血症的患者。无论对高血压、高胆固醇血症还是糖尿病患者，用药的种类和剂量均需要个体化，均有相应的控制目标。而对于高同型半胱氨酸血症，尚有太多问题需要研究清楚。 从胆固醇学说到胆固醇定律的研究，历经百年。对于动脉粥样硬化性心血管病，胆固醇升高是病因性危险因素，其地位和权重非常突出。把高同型半胱氨酸血症称为新时代的'胆固醇'，显然夸大了其作用。 （未完待续【接下文】） |
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