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由于MDS极大的异质性，MDS的诊断没有“金标准”。先后出现FAB标准（见表3）、WHO标准（见表3）、英国血液学会指南和美国NCCN指南等。2006年底，NCCN、MDS国际工作组（IWG）、欧洲白血病网（ELN）等代表专家在维也纳提出了MDS诊断标准的新建议（见表4）。与维也纳标准对照不难发现，FAB标准、WHO标准更侧重于MDS的分型，它们并没有完全解决MDS的诊断问题，也未能包括这些年关于MDS的免疫学、细胞生物学及分子生物学进展。维也纳标准着重于MDS的诊断，其中关于MDS分型采用的是WHO标准。 1、 FAB标准和WHO标准 1982年FAB协作组提出以形态学为基础的FAB标准（见表3），主要根据MDS患者外周血和骨髓细胞分化发育不良特征（病态造血）、特别是原始细胞比例、环形铁粒幼细胞数、Auer小体及外周血单核细胞数量，将MDS分为5型：难治性贫血（refractory anemia，RA）、环形铁粒幼细胞性难治性贫血（RA with ringed sideroblasts，RAS）、难治性贫血伴原始细胞增多（RA with excess blasts，RAEB）、难治性贫血伴原始细胞增多向白血病转变型（RAEB in transformation，RAEB-t）、慢性粒-单核细胞性白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）。FAB分型使国际上第一次有了统一的MDS分型标准，也能较好地吻合MDS预后生存曲线。 1997年WHO开始修订FAB的分型方案（见表1），于2001年发表。WHO提出仅一系病态造血（发育异常）的形态学改变也可考虑MDS可能。WHO系统认为造血系统肿瘤分类不仅依靠形态学，还要结合细胞遗传学指标来确定疾病本质，认为骨髓原始细胞达20%即为急性白血病，将RAEB-t归为急性髓系白血病（AML），并将CMML归为MDS/MPD（骨髓增殖性疾病），保留了FAB的RA、RAS、RAEB；并且将RA或RAS中伴有2系或3系增生异常者单独列为难治性细胞减少伴多系异常（refractory cytopenia with multilineage dysplasia，RCMD），将仅有5号染色体长臂缺失的RA独立为5q-综合征；还新增加了MDS未能分类（u-MDS）。 2008年WHO的再次修订了MDS的分型标准（见表2）。增加了1系血细胞减少的MDS：难治性中性粒细胞减少（RN）和难治性血小板减少（RT）。 表1 MDS的FAB、WHO分型
表2 2008年MDS的WHO分型
说明：*RCUD中有时可见两系血细胞减少，全血减少者应诊断为MDS-U； #如果骨髓中原始细胞<5%，但血液中在2%到4%，诊断分型为RAEB-1； #如果骨髓中原始细胞<5%，但血液中为1%，诊断分型为MDS-U； §如果骨髓Auer小体阳性，血液中原始细胞<5%，骨髓原始细胞中<10%，则应诊断分型为RAEB-2。 2、维也纳标准 维也纳标准（表3）提出了MDS最低诊断标准。MDS首先满足两个必要条件：持续血细胞减少和排除其他疾患。MDS诊断满足两个必要条件和一个确定标准即可。 当患者未达到确定标准，如：染色体核型异常不典型，发育异常（形态学病态造血）＜10%，原始细胞比例4%等，而临床表现高度疑似MDS，如输血依赖的大细胞性贫血，应进行MDS辅助诊断标准的检测（见表3），符合者基本判断为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系肿瘤，此类患者诊断为高度疑似MDS。若辅助检测未能够进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，定期检查以明确诊断。 表3 MDS的最低诊断标准
病理活检有很大意义，是骨髓涂片的必要补充（表4）。要求在髂后上嵴取骨髓组织不得少于1.5cm长。是否为低增生性，由患者年龄校正的标准确定：骨髓组织切片中造血组织面积缩小，年龄60岁以下造血组织＜30%，60岁以上者＜20%。所有怀疑为MDS的患者均进行免疫组化（immunohistochemical, IHC）标志检测，最少要包括：CD34 (造血祖细胞)，巨核细胞标志(CD31、CD42、或CD61)，和类胰蛋白酶(肥大细胞相关抗原)。诊断有困难，或鉴别诊断需要还可以增加其他组化抗体（表5）。 鉴于原始细胞比例在MDS的分组和预后很重要，维也纳标准中对于以CD34免疫组化确定活检标本CD34+祖细胞非常重视。由于血管内皮细胞也表达CD34，所以CD34免疫组化还能显示MDS的血管新生情况，也因为如此，在微血管密度很高时，这会影响到对CD34+祖细胞比例计数的准确性。CD34免疫组化另一局限是少部分MDS的祖细胞是CD34阴性的，但以CD117代替检测可能有用。总的来说，CD34免疫组化是一个可以直接计数造血祖细胞（原始细胞）的方法。CD34免疫组化亦能显示出在骨髓涂片细胞学计数中常常可能被忽视的原始细胞，如呈弥散状轻度增多的原始细胞，或紧凑一起小的原始细胞浸润灶。因此，所有MDS患者均须进行CD34免疫组化检测，尤其骨髓涂片未能做出结论时。 未成熟祖细胞的异常定位（atypical localization of immature progenitor, ALIP）在MDS的诊断和预后中有一定作用。用CD34免疫组化也能确定之。但ALIP这一名称目前看来并不准确，因为最初ALIP描述的祖细胞不在血管或骨内膜表面附近，但实际上，在血管或骨内膜表面附近的祖细胞也未完全被排除在外，此种情况被称为“CD34+祖细胞多灶性集聚（multifocal accumulation of CD34+ progenitor cells）”。因此，维也纳标准建议将“CD34+祖细胞多灶性集聚”，与“CD34+祖细胞ALIP”合并为“CD34+祖细胞多灶性集聚”，而取消ALIP这一名称。 巨核细胞的标志(IHC: CD31、CD42，或CD62)能够确定巨核细胞的不典型集聚（群落或簇状）和形态学的异常。只要病理切片观察得足够多，几乎所有MDS患者可以看到巨核细胞的分布和形态学的异常。 类胰蛋白酶能显示出呈蜘蛛状外形的肥大细胞，其散落在骨髓各处，在MDS中几乎均增高。部分MDS患者有血清类胰蛋白酶水平升高。若骨髓中肥大细胞呈簇状聚在一起和/或表达CD25，或血清中类胰蛋白酶水平非常高时，可能存在肥大细胞增多症，应进行KIT基因突变检测。 表4 MDS病理活检的意义
表5 MDS病理活检推荐组化抗体
*极少数MDS患者的原始细胞CD34阴性，但CD117阳性。原始细胞类胰蛋白酶反应很弱或阴性。 #单核/巨噬细胞用于鉴别未成熟单核细胞和原始细胞(CMML vs. AML)。 维也纳标准本质上是结合MDS研究结果的一个多参数综合诊断体系，而且是动态的，将MDS的诊断指标分为必要标准、确定标准和辅助标准，对目前众多的MDS诊断指标进行了一次分级处理，指出这些指标在MDS诊断中的地位，并且将MDS诊断分为了确定MDS、疑似MDS。还提出了意义未明的特发性血细胞减少症[Idiopathic cytopenia of uncertain (undetermined) significance, ICUS]。 ICUS这一概念是在2005年日本长崎第八届MDS研讨会上，由学者Mufti G提出的，定义如下：①持续（≥6月）一系或多系血细胞减少：红细胞（Hb<110g/L）；中性粒细胞（ANC<1.5×109/L）；巨核细胞（BPC<100×109/L）；②不能满足MDS的最低诊断标准；③不能由其他血液系统疾病或非血液系统疾病疾病。 有些ICUS可能是MDS或MDS前期，如输血依赖的大细胞性贫血，需要对其进行随访，定期检测，以确定或排除MDS。ICUS诊断要点见表6。 表6 ICUS诊断要点
*包括：5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53 3、 预后分期 MDS的预后评分方法很多，现在较公认仍是1997年MDS国际工作组提出的MDS国际预后积分系统（IPSS），其根据800多名仅输血支持的MDS患者自然转归分析，发现细胞遗传学异常、骨髓中原始细胞数量及血细胞减少程度是影响MDS患者AML转化和生存期的独立预后因素，评分如下：低危 0分；中危-1（Int-1） 0.5-1分；中危-2（Int-2） 1.5-2分；高危≥2.5分（见表7）。此预后积分系统提出有助于MDS治疗研究的标准化，允许对发表的不同研究资料进行比较，并对MDS患者选择Allo-HSCT和其他治疗提出建议。 表7 MDS的国际预后积分系统（IPSS）
＊中性粒细胞<1.5×109/L，血红蛋白<100g/L，血小板<100×109/L。 低危、INT-1、INT-2、高危MDS的中位生存期分别为5.7、3.5、1.2和0.4年，且随年龄增高缩短；25%AML转化率则分别为9.4、3.3、1.1和0.2年，亦与年龄相关。IPSS表明MDS预后与血细胞减少程度、原始细胞数、染色体及年龄相关。目前对MDS的治疗多依据IPSS预后分组。虽然IPSS被广为接受，但还是有新的指标对预后重要意义，比如依照LDH水平升高与否，可以将IPSS积分再分为两组。 另外，IPSS是基于FAB分型标准而定的，是否适用于所有的WHO各组分型还不清楚。有人提出WPSS预后积分系统（表8），以WHO亚型代替IPSS中的原始细胞比例，输血依赖（每8周最少输注1单位的成分血）代替血细胞减少，染色体改变与IPSS相同。WPSS将输血作为一个重要预后变量，目前看来是有一定意义，有研究明确低危组输血依赖者预后不良。WPSS预后分为5组：极低危组（0分）、低危组（1分）、中危组（2分）、高危组（3-4分）、极高危组（5-6分）。初步资料显示WPSS在预后判断上也有很好的预示作用。 表8 MDS的WHO分型预后积分系统（WPSS）
徐文江 副主任中医师，电话：13930629022，邮箱：lfxuwenjiang@126.com |
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