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我们知道，免疫治疗的发展，推动了癌症治疗革命性的变化。针对CTLA-4、PD-1/PD-L1检查点的免疫疗法在抑制肿瘤生长、维持疾病稳定以及延长患者的生存时间上取得了令人瞩目的效果。 然而，并非所有患者都能从免疫治疗中获益，而且许多患者在接受免疫治疗药物后可能出现不同程度的免疫相关不良反应，甚至可能提前终止治疗。因此，提前预测患者是否适合接受治疗就显得十分重要。 随着肿瘤突变负荷（TMB）被写入2019年NCCN非小细胞肺癌V1版指南，TMB作为免疫治疗效果预测伴随诊断方法的发展势头迅猛。近日，发表在全球顶级医学期刊JAMA上的一项研究则再一次证实了TMB在免疫治疗中的预测效果。 这项研究首次结合了大量真实世界数据，证实高水平TMB的晚期非小细胞肺癌患者，临床获益率达到了80.7%！不仅如此，其总生存期也延长到了16.8个月，是低水平TMB患者的一倍。 ICIs的生物标志物都有哪些？ 在免疫检查点抑制剂（ICIs）的所有的生物标志物中，只有PD-L1、dMMR/MSI和TMB是经过三期临床试验验证的，在临床上使用比较普遍。 免疫检查点抑制剂常见生物标志物汇总 PD-L1是评估免疫治疗疗效的第一个生物标志物，在2017年加入到肺癌的NCCN指南中。随后，2018年V3版的结肠癌NCCN指南指出，dMMR/MSI可用于实体瘤免疫治疗的评估。 到了2019年，非小细胞肺癌NCCN指南再次新增TMB作为Nivolumab＋伊匹木单抗或单药Nivolumab的独立生物标志物。 PD-L1和dMMR/MSI检测在预测免疫治疗的疗效上都存在着各自的缺陷。PD-L1通过各种方法检测存在着水平不一致的现象，而dMMR/MSI在各种不同癌种中的携带比例均较低。 TMB作为生物标志物如何进行衡量？ TMB指外显子区域上平均1Mb碱基出现的体细胞突变（非同义突变）数量。对于免疫治疗，癌细胞TMB越高，可能产生的新抗原越多，肿瘤的抗原免疫原性越高，T细胞反应和抗肿瘤反应越强，更加适合免疫治疗。 癌细胞TMB越高，越适合免疫治疗 TMB是一种正在不断研究发展中的生物标志物，但是对于如何衡量TMB，目前尚没有达成共识。目前，TMB的检测主要是用组织样本，文献报道的也多数为石蜡包埋样本。 但是，随着技术的发展，尤其是临床组织难以获取的情况下，用外周血的ctDNA样本也是可以的。数据报道显示，组织TMB水平以20 mutations/Mb为界，而血液一般为16 mutations/Mb为界。 真实世界数据说明了什么？ 研究人员在审查了Flatiron Health和Foundation Medicine构建的临床基因组数据库（CGDB）后，从275家癌症中心的近3万例患者中筛选出4046例所有临床分期的非小细胞肺癌患者纳入研究。 分析发现，这些患者的致癌突变基因分布比例，与癌症基因图谱的数据相吻合。 4046例患者的特征 不同致癌突变分布的人群具有不同特征。其中，亚洲人群、女性以及无吸烟史的人群存在EGFR突变的比例更高。ALK变异更多存在于年轻患者以及无吸烟史人群，MET变异人群年龄水平更高。 研究发现，有吸烟史的患者TMB水平显著更高，存在EGFR、ALK、ROS1以及RET等致癌突变的患者TMB的水平显著更低，而存在PIK3CA与KRAS突变的患者TMB水平则显著更高。 总共有1235例患者接受了PD-L1检测，其中482例PD-L1阳性或阴性的患者进行了免疫治疗，但是结果证明，这些患者的治疗效果与PD-L1水平并无关联！ PD-L1阳性或阴性患者，TMB无显著差异 值得注意的是，无论是PD-L1阳性还是阴性，患者的TMB水平并无显著差异，两组TMB中值均为6.95 mutations/Mb。 但是，高TMB（以20 mutations/Mb为界）的患者，中位总生存期显著更高，达到了16.8个月，是低水平TMB患者的一倍。 不仅如此，高水平TMB的晚期非小细胞肺癌患者，临床获益率更是达到了80.7%，治疗持续时间延长了整整一倍多！ 高水平TMB患者，临床获益率更高 真实世界研究有何重要意义？ 近些年，真实世界研究的概念被炒得很热，国内大小学术会议科研人员都以发表真实世界数据为荣。 所谓真实世界研究是相对传统临床研究而言的，可以作为随机临床试验的重要补充，大规模的真实世界研究甚至可以媲美随机临床研究。 这项研究得出的真实世界数据意义重大！在当前这篇论文同期发表的评论中专家更是指出，这些数据将有助于科研工作者切实衡量实际临床背景下，免疫治疗的成效。 此外，这些结果还开拓了我们对免疫治疗，肿瘤突变负荷的认知，将影响未来相关临床试验的设计。 参考资料 Association of Patient Characteristics and Tumor Genomics With Clinical Outcomes Among Patients With Non–Small Cell Lung Cancer Using a Clinicogenomic Database doi:10.1001/jama.2019.3241 ——本期完—— 我们（医世象，微信ID：medhealife） 致力于癌症、慢病、妇幼等领域的科研成果报道，以及科普知识的传播； 关注于肿瘤、妇幼、病理、检验、内科等科室的最新资讯及政策指导； 为医生、患者以及相关科研机构人员提供最新的实讯； 为医学惠民贡献一份力量。 |
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