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异戊酸血症 异戊酸血症（Isovaleric acidemia ,IVA,OMIM 243500）是一种比较常见的亮氨酸代谢缺陷引起的有机酸血症，为常染色体隐性遗传病。主要是由于异戊酰辅酶A脱氢酶 ( isvaleryl-CoA dehydrogenase，IVD) 的先天性缺陷，导致亮氨酸代谢的第三步——异戊酰辅酶A转化为3-甲基巴豆酰辅酶A途径中断，从而使其上游物质异戊酰辅酶A及其代谢产物3羟基异戊酸、异戊酰甘氨酸、异戊酰肉碱等异常增高，引起机体损伤[1]。Tanaka于1966年首先报道。估计IVA在不到100000个活产婴儿中发生。 亮氨酸的分解代谢途径 遗传学病因 IVA是由于IVD先天缺陷所致，IVD是线粒体内的一种四聚体黄素蛋白，IVD位于染色体15q14-15，长约15 kb，12个外显子，编码394个氨基酸。已知突变超过45种（http://www.hgmd.）。IVD基因所编码的前体蛋白在胞核中转录并运送至胞浆，在分子伴侣帮助下保持部分折叠，通过末端信号肽转入线粒体，在线粒体基质中完成剪切、单体折叠、并组合成有活性的四聚体蛋白。每个单体包涵3个区域: N端的1个а螺旋，中间区1个β片段，C端第二个а螺旋。IVD的活化中心位于β片段及C端的a螺旋上，活化中心上任何一个区域发生突变，均会引起不稳定、无活性的 IVD 蛋白产生，造成机体损伤。 临床表现 IVA症状和体征可能从非常轻微到危及生命。在严重的情况下，症状在出生后几天内开始，包括喂养困难，呕吐，癫痫发作，嗜睡，甚至昏迷和死亡。 IVA主要分为两种临床表型：急性，严重的新生儿形式和在婴儿期晚期发病的慢性间歇性形式。新生儿形式占所有病例的大约一半，幸存者经常在婴儿期后期发生间歇性发作。 1. 急性新生儿型：多在出生后的头两周内出现症状，表现为非特异性喂养困难，呕吐，进行性体重下降，脱水，四肢肌张力的降低，嗜睡和惊厥等。急性发作期有独特的汗脚味，这种气味是由受影响个体中称为异戊酸的化合物的积累引起的。其他实验室检查结果包括可变的高氨血症，低钙血症，中性粒细胞减少症，血小板减少症和全血细胞减少症。 2. 慢性间歇型：在出生后的第一年或之后发病。由感染或摄入高蛋白质而诱发。仅表现为非特异性空腹不耐受或发育落后。实验室检查结果将如上所述，但可能不那么严重。 3. 无症状型：仅有生化指标异常，无临床症状，不同于典型IVA。随着MS / MS质谱筛查新生儿的应用，发现越来越多无症状患者。白种人中约半数新生儿筛查检出932C> T（A282V）错义突变的患者，其中轻度代谢物升高并且迄今为止仍然无症状。 基因检测案例分享 临床信息：男，出生20天，临床拟诊1、异戊酸血症；2、遗传代谢性脑病；3、蛛网膜下腔出血；4、低钙血症；5、高氨血症；6、新生儿肺炎；7、新生儿低血糖症 检测项目：送检基源基因常见儿童遗传病检测检出 2个匹配受检者临床表型的可能致病性的基因变异：IVD基因IVS5-2A>G和c.A1208G p.Y403C复合杂合变异。 注：蛋白预测软件结果：”D”Damaging,可能有害的；“.”无相关提示；人群频率：gnomAD_exome_EAS。 1. IVD基因关联疾病简介 IVD基因关联疾病为异戊酸血症，是一种异戊酰辅酸A脱氢酶异常导致的先天性亮氨酸代谢缺陷，可引发严重的新生儿酮酸中毒。患者可表现为急性严重的新生儿期疾病，或病情较轻的表现为慢性间歇性发作。OMIM数据库中收录为常染色体隐性遗传病： 注：“AD”：常染色体显性遗传；“.”：无相关提示；“AR”：常染色体隐性遗传。 参考： https://www./entry/243500 2. 变异位点解析 本样本中受检者检出IVD基因IVS5-2A>G和c.A1208G p.Y403C杂合变异（参考家系图中II1）。ClinVar数据库均收录，临床意义注释为可能致病(Likely pathogenic)的变异。在多个正常对照人群数据库中未发现或频率极低、多种软件预测其对蛋白功能有害。 ① IVD基因IVS5-2A>G变异是剪接受体（splicing acceptor）变异，即IVD基因第4内含子上距离第5外显子边界两个碱基的位置由A突变为G。有文献报道在异戊酸血症患者中检测到IVD基因IVS5-2A>G变异[2,3]，该变异可能导致了mRNA异常剪接而产生功能异常的蛋白。 ② IVD基因c.A1208G p.Y403C变异是该基因第1208位碱基由A突变为G，对应第403位氨基酸由酪氨酸变为半胱氨酸。根据文献报道[4,5]，在异戊酸血症患者中检测到IVD基因c.A1208G p.Y403C与其它位点的杂合变异，判定为复合杂合变异导致疾病的可能。 ③ 上述两个变异经家系一代验证呈反式排列，则根据ACMG遗传变异分类标准与指南，上述两个变异均判定为可能致病性变异。 3. 遗传咨询建议 ① 据受检者家长提供的信息，受检者父母及姐姐均体健。通过对受检者父母及姐姐样本该基因两个位点进行一代测序，结果显示：受检者父亲为IVD基因IVS5-2A>G杂合突变，c.A1208G无突变（参考家系图中I1）；受检者母亲为IVD基因IVS5-2A>G无突变，c.A1208G杂合突变（参考家系图中I2）；受检者姐姐为IVD基因IVS5-2A>G无突变，c.A1208G杂合突变（参考家系图中II2）。 受检者父母、姐姐均为杂合子携带者，在常染色体隐性遗传模式下，杂合子携带者一般不表现疾病病理表型。受检者父母若再生育，子代有25%的概率同时遗传到上述两个变异。 ② 受检者将来婚育，下一代有100%的概率遗传到上述两个变异位点之一，但下一代的患病风险需结合受检者将来配偶基因情况进行评估。建议受检者在准备⽣育下一代之前进⾏遗传咨询，以评估疾病遗传风险。 注：本家系图谱仅用于描述本检测结果，图谱内容可能随家系中其他成员基因检测结果而发生变更。 4. 变异位点一代测序验证
治疗 异戊酸血症患者的治疗涉及减少蛋白质摄入，特别是支链氨基酸亮氨酸。在急性发作期间可能会给予碳酸氢盐，静脉注射葡萄糖和其他药物。推荐的药物包括甘氨酸和左旋肉碱，它们有助于排除体内过量的异戊酸和其他有害物质。 参考文献： [1]赏月. 异戊酸血症基因及代谢异常与症状相关性研究现状[J]. 中国妇幼保健, v.28(27):4572-4574. [2] Vockley J, Rogan PK, Anderson BD, Willard J, Seelan RS, Smith DI, Liu W.Exon skipping in IVD RNA processing in isovaleric acidemia caused by point mutations in the coding region of the IVD gene.Am J Hum Genet. 2000 Feb;66(2):356-67. [3] Lee YW, Lee DH, Vockley J, Kim ND, Lee YK, Ki CS.Different spectrum of mutations of isovaleryl-CoA dehydrogenase (IVD) gene in Korean patients with isovaleric acidemia.Mol Genet Metab. 2007 Sep-Oct;92(1-2):71-7. Epub 2007 Jun 18. [4] Lin WD1, Wang CH, Lee CC, Lai CC, Tsai Y, Tsai FJ.Genetic mutation profile of isovaleric acidemia patients in Taiwan.Mol Genet Metab. 2007 Feb;90(2):134-9. Epub 2006 Oct 4. [5] Vatanavicharn N1, Liammongkolkul S, Sakamoto O, Sathienkijkanchai A, Wasant P.Phenotypic and mutation spectrums of Thai patients with isovaleric acidemia.Pediatr Int. 2011 Dec;53(6):990-4. doi: 10.1111/j.1442-200X.2011.03488.x. |
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