寻常型间质性肺炎伴抗中性粒细胞胞质抗体阳性病例：1

文章来源：中华结核和呼吸杂志,2019,42(4): 309-312

DOI：10.3760/cma.j.issn. 1001-0939. 2019. 04. 017

作者：彭敏 李霁 施举红 冯瑞娥 宋兰 许文兵 朱元珏 刘鸿瑞

单位：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院

摘要

本文报道了1例老年男性患者，咳嗽、气短半年就诊。

血MPO-ANCA阳性。

胸部CT显示双下肺以及胸膜下为主的网格影、蜂窝肺；外科肺活检病理符合UIP，伴较多淋巴细胞浸润及淋巴滤泡形成，考虑继发性。

3年后出现肾功能损害，肾脏穿刺活检提示坏死性小血管炎肾损伤，诊断为显微镜下多血管炎。肺部病变考虑显微镜下多血管炎继发间质性肺炎。

患者男，65岁，因'咳嗽、活动后气短半年'于2006年7月13日入院。患者入院前半年咳嗽、咳少量白痰，伴活动后气短、上3层楼轻度憋气。

既往史：高血压，糖尿病；无鸽子接触史；吸烟史10余年、已戒30余年。

体检发现杵状指和双肺底爆裂音。

胸部CT提示双下肺以及胸膜下为主的网格影、蜂窝肺（图1,图2,图3）。

血常规、尿常规、便常规、肝肾功能、ESR均正常。血抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）和抗可溶性核抗原（extractable nuclear antigen，ENA）抗体均为阴性，髓过氧化物酶-抗中性粒细胞胞质抗体（myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibodies，MPO-ANCA）为210 RU/ml。余血清免疫指标未见异常。行支气管镜检查可见镜下大致正常，BALF中吞噬细胞19%，淋巴细胞68%，中性粒细胞8%，嗜酸细胞5%；

经支气管镜肺活检病理显示少许肺组织及支气管黏膜显慢性炎、肺组织中可见成团淋巴细胞，部分肺泡间隔增宽。

为明确诊断于2006年9月行胸腔镜肺活检，术后病理报告：（右中叶）病变符合寻常型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP），建议结合临床其他检查明确为继发或是特发。出院诊断为寻常型间质性肺炎，给予泼尼松35 mg 1次/d治疗、逐渐减量，同时加入吡非尼酮组药物试验1年。

2007年10月再次使用吡菲尼酮治疗。

2008年6月复查胸部CT，病变较前略有加重，未再用药治疗。

图1~3 胸部CT（2006年7月19日）检查结果：图1为右上叶层面，可见双肺胸膜下少许网格和索条影；图2为右中叶层面，可见胸膜下为主的网格影和蜂窝肺；图3为右膈顶层面，可见胸膜下为主的网格影、蜂窝肺，下肺病变比上肺更重

图4~6 胸部高分辨率CT（2009年6月29日）检查结果：图4为右上叶层面，可见双肺胸膜下网格和蜂窝肺，同前比较加重；图5为右中叶层面，可见胸膜下网格影和蜂窝肺，蜂窝病变较前增多；图6为右膈顶层面，可见胸膜下蜂窝病变同前比较显著加重，并伴牵张性支扩

2009年6月（胸腔镜肺活检3年后），患者无明显诱因出现发热，体温最高38.2 ℃，伴轻度咳嗽和气短，查血常规和肝肾功能正常，胸部CT示双下肺为主的网格影、蜂窝肺，较前加重（图4,图5,图6）。

ESR为53 mm/1 h，C反应蛋白为57.6，ANA和抗ENA均为阴性，pANCA为1∶80，MPO-ANCA为177 RU/ml。

尿常规：红细胞200cells/ul，异形红细胞95%；24 h尿蛋白定量2.69 g；双肾血流灌注：GFR右肾23.6 ml/min，左肾22.4 ml/min。

为明确肾脏病变行肾穿刺活检，病理报告：符合坏死性小血管炎肾损害。

综合临床及实验室检查考虑显微镜下多血管炎（Microscopic polyangiitis，MPA）。

给予激素（甲泼尼龙80 mg/d，5 d后改泼尼松60 mg/d，逐渐减量）以及环磷酰胺治疗。

治疗后体温正常，血肌酐波动于82~111 μmol/ml。1年后患者因肾功能衰竭在当地医院去世。

讨论

彭敏（呼吸科）：本例病例特点为老年男性，慢性病程、起病隐匿，病程分为两个阶段。第一阶段（起病时），临床表现为活动后气短及干咳，胸部CT显示双下肺以及胸膜下为主的网格影、蜂窝肺，符合UIP样改变；外科肺活检病理符合寻常型间质性肺炎（UIP）；血髓过氧化物酶-抗中性粒细胞胞质抗体（MPO-ANCA）阳性，余未见特殊。肺间质病（interstitial lung disease，ILD）的鉴别诊断首先需要排除继发因素，该患者病史中没有明显的环境因素和特殊用药；当时缺少结缔组织病（connective tissue disease，CTD）相关症状且相关抗体均为阴性，因此CTD证据不足；尽管发病初期即出现MPO-ANCA阳性，但因缺少其他脏器受累证据，不符合系统性血管炎的分类标准。因此诊断为UIP。尽管用了激素及抗纤维化治疗，肺内病变仍缓慢进展。第二阶段（3年后），出现肾脏受累，尿中出现红细胞及蛋白，肾脏活检提示坏死性小血管炎肾损害；复查MPO-ANCA仍为阳性，并且有发热和炎症指标增高，提示疾病活动；综合临床及实验室检查结果最终诊断为显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）。

宋兰（影像科）：该患者影像资料包括2006年的胸部CT及2009年的胸部高分辨率CT（HRCT），见图1,图2,图3,图4,图5,图6。胸部CT表现为双肺下叶、胸膜下分布为主的蜂窝状改变和网格影，上叶胸膜下也有轻度间质改变、细网格影以及小叶间隔增厚，局部有少许磨玻璃、如左舌叶部位，符合UIP影像特点。

HRCT显示典型的UIP表现，包括^[1]：（1）外周胸膜下、基底段分布为主；（2）蜂窝征，伴或不伴牵张性支气管扩张；（3）不伴有提示其他疾病的影像表现，如沿支气管血管束周围分布、上叶或中叶分布或者沿淋巴道分布，以及囊状影、弥漫性马赛克灌注、显著的磨玻璃影、多发微结节、小叶中心结节或者实变影等。

胸部CT还是以双下肺和胸膜下为主的网格及蜂窝状改变，符合UIP样改变。但是从影像上很难鉴别是原发性还是继发性。

MPA主要是毛细血管和微小动、静脉的坏死性炎症，通常伴弥漫性肺泡出血、肺泡间隔大量中性粒细胞聚集。影像学表现方面，最常见是双肺沿中轴支气管血管束呈中央性分布的磨玻璃影或实变影。如果伴有弥漫性肺泡出血，可表现为双肺散在或弥漫分布的磨玻璃样小结节、淡片影。也有文献报道MPA患者影像学可表现为类似典型UIP样改变，即双肺下叶胸膜下分布的网格状阴影伴蜂窝征。

李霁（病理科）：复习2006年9月胸腔镜肺活检的病理切片，活检部位为右肺中叶。低倍镜下，病变呈斑片状性分布，病变部位肺组织结构有破坏，伴蜂窝肺形成，肺间质纤维组织增生。高倍镜下可见肺泡间隔增厚，纤维组织及平滑肌增生，可见纤维母细胞灶，病变符合UIP。但切片中有较多淋巴细胞、浆细胞浸润，淋巴滤泡形成；未见肺血管炎改变，未见肺泡腔内出血及吞噬含铁血黄素巨噬细胞（图7,图8,图9,图10）。

图7~10 胸腔镜肺活检组织HE染色检查可见肺间质纤维组织增生，有较多淋巴细胞浸润和淋巴滤泡形成（图7），蜂窝肺形成（图8），局部放大可见较多淋巴细胞浸润和淋巴滤泡形成（图9），可见纤维母细胞灶（图10）低倍放大

刘鸿瑞（病理科）：2006年胸腔镜肺活检病理报告为病变符合UIP，建议临床结合其他检查明确为继发或特发性。患者肺组织病理特点包括两个方面。第一，显微镜下表现斑片状肺间质纤维化，有蜂窝肺形成和纤维母细胞灶，病变之间存在正常肺组织，符合UIP诊断。第二，在UIP基本病变的基础上，组织中伴有淋巴细胞增多，间质有淋巴滤泡形成，不同于特发性UIP，通常特发性UIP淋巴滤泡不显著，因此当时建议要结合临床除外继发改变。从患者随访后诊断来看，确实存在继发因素。

许文兵（呼吸科）：该患者影像及病理都符合UIP，UIP的诊断需要综合考虑临床、影像、病理。多种病因所致的ILD影像学均可表现为UIP，因此临床上需要首先排除继发因素，包括慢性过敏性肺炎、CTD-ILD、药物相关ILD、职业相关ILD^[2,3]。为了排除CTD，通常需要筛查类风湿性关节炎、干燥综合征、系统性硬化及炎性肌病等相关抗体，ANCA并未在筛查范围之内^[2]。同样，IPAF的诊断标准也并未要求筛查ANCA^[4]。但最新的IPF诊断指南特意提到，如果怀疑血管炎时建议筛查ANCA^[1]，提示临床医师已经认识到血管炎与ILD具有一定相关性。某些病理特征也可以提示肺间质病为继发改变，如果在肺组织病理上见到淋巴细胞或者浆细胞显著增多、淋巴滤泡样形成，要考虑到自身免疫相关ILD的可能^[4]。尽管该患者病理符合UIP，但结合ANCA阳性、肺组织淋巴细胞增多，还是要考虑自身免疫病肺受累。肺部受累与肾脏受累都是ANCA相关血管炎表现。

血管炎中容易累及肺实质的是小血管炎中的ANCA相关小血管炎（AAV），包括MPA、肉芽肿性多血管炎（Granulomatosis with polyangiitis, GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）^[5]，其中容易合并ILD的是MPA和GPA。ILD与AAV之间的关系仍有争议。文献报道AAV相关ILD中，82%为MPA，18%为GPA^[6]；UIP样改变占43%，肺纤维化合并肺气肿占20%，非典型UIP占14%，NSIP占10%，其中纤维化型NSIP占7%，影像学不能分类占5%；约有45%的患者先出现ILD表现，之后出现典型的血管炎表现^[6]。文献报道在MPA患者中，纤维化性ILD的发生率入组时为12%，随访后为15%，以UIP最常见^[7]。另有研究报道IPF患者中，MPO-ANCA阳性率入组时为4.9%、随访后为14.8%，随访中2例出现肾脏损害，诊断为MPA^[8]。与本例患者相同，该研究中肺组织病理符合UIP、但无肺泡出血或者血管炎表现^[8]，因此血管炎相关ILD与MPO-ANCA或者MPA密切相关，并且以UIP最为常见。

朱元珏（呼吸科）：这个患者令人困惑的是肺部病变与肾血管炎不同步。

2006年肺部病变为UIP，未见血管炎病变，蜂窝形成通常需要较长时间，因此提示在更早的时间就已发生UIP，而3年后才出现肾脏病变，两者时相上不一致。ANCA相关血管炎中，GPA肺部病变和全身病变通常是同步的；但MPA的肺部病变可以和全身病变不同步。

研究显示，以肺脏受累为首发表现的患者可在数天甚至数年之后才出现全身表现并最终确诊为AAV^[9]，与本例患者类似。有文献报道，14%~85%的患者ILD症状出现在血管炎系统性症状之前，36%~67%的患者ILD与其他系统受累同时出现，只有8%~21%的患者在AAV确诊之后出现ILD^{[10,11,12,13]}。

冯瑞娥（病理科）：本例是一个经随诊临床证实MPA患者，胸部CT及开胸肺活检病理显示肺部UIP样间质性肺炎。而且先有间质性肺炎，后出现肾脏损伤。

在临床上，MPA（或者其他ANCA相关性血管炎）与间质性肺炎的时相关系有以下3种情况：部分患者先出现UIP样间质性肺炎，后出现MPA临床表现，像本例患者一样；部分患者MPA临床表现在前，已经明确诊断MPA后再出现肺部UIP病变；当然也可以同步出现。两者的因果关系，有两种观点：一种是两者是相关的，MPA引起肺部UIP样间质性肺炎，也就是说是UIP是继发性，不同于特发性IPF；另一种观点是两者之间无关，是两种并存独立疾病。甚至有文献报道'特发性间质性肺炎引起ANCA相关性血管炎'^[14]。这个问题在学术上仍有争议。

从病理组织形态上讲，MPA患者的肺部UIP病理，如本例患者所显示的，常见到较多淋巴细胞、浆细胞浸润，及淋巴滤泡形成，不同于IPF-UIP，更支持肺部UIP病变是继发性^[8]。AAV肺受累可以表现为肺泡出血或者肺毛细血管炎，但是文献报道ANCA相关ILD患者中、多数病例肺组织活检并未发现血管炎证据或者肺泡出血证据^[8,13,15]，偶尔报道尸检标本发现肺泡出血^[8]。同既往文献一致，本例患者肺组织标本也没有肺血管炎表现。因此，肺组织病理无血管炎表现，并不能排除系统性血管炎，仍需要结合临床全面考虑。

施举红（呼吸科）：本例患者最初似乎表现为'特发性'间质性肺炎，然而经过随访，并结合病史、实验室检查、影像学表现，最终确诊系统性血管炎，存在肺受累、肾脏受累。文献也有类似报道^[14]。血管炎和肺间质病的关系仍有争议，但是目前越来越多的资料显示两者存在相关性，然而其确切的机制仍有待进一步研究。既往研究显示，肺纤维化与中性细胞及其相关酶类（包括MPO）增加有关，中性粒细胞持续激活可能触发针对MPO和PR3的自身免疫反应，从而导致ANCA产生和发生MPA^[14]。

结合文献和我们的病例，ANCA相关ILD存在如下特征：（1）发病年龄较大；（2）临床表现为咳嗽、气短、肺部罗音，并伴有发热、体重下降等全身非特异症状；（3）ESR和CRP高，RF阳性率或ANA阳性率高^[16]；（4）影像学特征主要表现为蜂窝肺和明显的纤维化^[8,15]；（5）ILD和血管炎系统症状可以不同步。

ANCA相关ILD的治疗，需要进行分层治疗。首先要肺部病变要区分是UIP还是NSIP。NSIP治疗更积极。而UIP，要结合其他因素考虑：如果仅有ANCA阳性，可以观察；如果ANCA阳性，伴ESR和CRP增高，考虑激素治疗，并需要临床严密检测是否有肾脏受累；如果ANCA阳性，ESR和CRP增高，并且伴多脏器受累、符合MPA，则按照MPA治疗。

通过复习这个10余年前的病例，带给我们新的思考：ILD是一个疾病谱，包括特发性ILD、IPAF、CTD-ILD。值得注意的是，在目前已知的继发因素之外，系统性血管炎也可以引起ILD。其中，部分ILD患者仅有ANCA阳性但却不符合系统血管炎标准（类似于IPAF），部分ILD患者合并明确的MPA（类似于CTD-ILD）。这两组患者临床表现及预后是否有差异？前者是否会转化为后者？期待未来的研究能回答临床面临的这些问题。

通过本例患者，我们体会到，肺间质病的诊断仍然要强调临床、影像、病理的结合；有些疾病需要很长一段时间才能表现出全貌，因此需要密切随诊患者。

参考文献（略）