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文章来源: 中华结核和呼吸杂志, 2016,39(06): 433-437 作者：黄慧 胡立星 徐作军
一、概要 一些特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia, IIP)患者具有潜在的自身免疫性疾病的临床特点，但尚不能被诊断为某一种具体的结缔组织病(CTD)。针对此类患者，不同的研究者提出了不同的诊断标准及疾病名称，因缺乏针对此类疾病统一的诊断命名及分类标准，难以进行相关的前瞻性队列研究。为了对此类具有自身免疫特征的IIP患者进行诊断命名并制定诊断标准方面的共识，欧洲呼吸学会和美国胸科协会成立了'未分化结缔组织病相关性间质性肺疾病工作组'。
工作组建议将其命名为'具有自身免疫特征的间质性肺炎(interstitial pneumonia with autoimmune features, IPAF)'，结合临床、血清学和形态学三方面制定诊断标准，具体如下：临床表现包括特征性的肺外表现，血清学包括一系列特异性的自身抗体，形态学方面包括特征性的胸部影像、肺组织病理学或呼吸生理学特点。IPAF特指具有某些CTD特征但尚不能诊断为某一种确切的CTD的IIP患者。统一对该疾病的认识，可为将来开展相关的进一步研究提供理想的平台。
本共识总结了欧洲呼吸学会和美国胸科协会的'未分化结缔组织病相关间质性肺疾病工作组'的主要成果，首要目标是统一对具有某些结缔组织疾病相关性间质性肺疾病特征的患者的诊断命名及诊断标准的认识。声明中主要有如下两方面提议：(1)使用'具自身免疫特征的间质性肺炎(IPAF)'这一新疾病名称，用于描述在临床表现、血清学和(或)肺形态学表现方面提示存在潜在的系统性自身免疫疾病，但目前表现不足以符合某一确切的CTD诊断标准的ILD患者；(2)制定IPAF的诊断标准。本共识旨在为将来进一步针对此类患者的前瞻性研究提供平台，而并非制定临床工作指南。
二、循证 1．IIP是一类具有相似临床、影像学及组织学特点的肺部弥漫性炎症和(或)纤维化性疾病。诊断IIP之前需要除外已知的可导致间质性肺炎的病因，如环境暴露、药物或CTD等。不同病因的ILD患者的治疗方案和预后不同，因此明确ILD患者的潜在病因很重要。另一方面，从研究的角度，确切的疾病表型可反映该类疾病的流行病学特征和病理生理机制，并且有利于设计和实施相关的临床研究。
2．CTDs是一类系统性自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、特发性炎性肌病、干燥综合征、系统性硬化症及混合性结缔组织病等。虽然这些疾病的临床表现不同，但均存在类似的系统性自身免疫性炎症反应过程及其介导的器官损伤。
3．间质性肺炎是CTD患者的常见临床表现：通常间质性肺炎是CTD的临床表现之一，但以间质性肺炎作为隐匿性CTD的首发甚至唯一表现也并非罕见。鉴于IIPs与CTD－ILD之间的区别并无明确的界线，使得从初诊为IIP的患者中识别潜在的CTD颇具挑战性。虽然指南推荐在IIP诊断过程应中排除CTD，但目前尚无针对这类患者的公认的评价方法。具体如何操作取决于具体的临床医生，但通常涉及如下方面：评价是否存在CTD的肺外表现、检测血清中的系列自身抗体、结合患者的影像学和(或)肺组织病理学特点。专家认为，这些评估过程可通过针对包括规范的风湿病学评估在内的多学科协作途径进行优化。
4．近期新的研究结果表明，一些诊断为IIP的患者具有某些提示可能存在自身免疫性疾病的潜在临床特点，但凭这些表现尚不能确诊CTD；有些患者仅有这些自身免疫病的临床表现但缺乏自身抗体；另有一些患者具有高度特异性的血清自身抗体，却无典型的系统性或肺外表现；还有一些患者的影像学或组织病理学特点提示存在潜在的CTD，但由于缺乏肺外表现及血清学证据，仅仅只能将其诊断为IIP，即临床上描述为'自身免疫或风湿病'色彩''。
针对这类患者世界各地的研究者提出了各自不同的、但有部分内容相似的诊断标准和不同的疾病命名，如'未分化性CTD相关性ILD'(UCTD－ILD)，'肺受累为主的CTD(LDCTD)'或'具有自身免疫特点的ILD'等。所有的这些不同的疾病命名均尚未被国际医学界公认，鉴于这些诊断标准之间仅有一些细微的差异，大部分上述不同疾病名的患者可能是同一类疾病；正是因为目前尚没有统一的疾病命名和诊断标准，很难展开有关这类患者的前瞻性研究以进一步认识该疾病。
为了制定针对这类患者的诊断共识，欧洲呼吸学会(ERS)与美国胸科学会(ATS)成立了'未分化CTD－ILD工作组'。该工作组由国际化、多学科的CTD－ILD专家组成，包括'UCTD－ILD'、'LDCTD'及'具有自身免疫特点的ILD'等疾病诊疗方面的专家，旨在对具有自身免疫'色彩'的IIP患者制定统一疾病命名及诊断标准，为该疾病的进一步研究提供理想的平台。
三、方法与流程 该工作组由国际化、多学科的专家组成，均获得ERS和ATS的认可及支持，包括13名呼吸病学专家，4名风湿病学专家，1名胸部影像学专家和1名肺部病理学专家，由工作组的1名主席和2名副主席根据CTD或ILD方面的专业水平决定人选。
工作组最初以电话会议、电子邮件的方式进行沟通，于2013年5月在美国宾夕法尼亚州费城进行首次会议。美国国立犹太医学中心的工作人员展开了相关文献的系统回顾，包括2003年及其后发表的有关CTD－ILD的所有英文文献或包含英文摘要的文献。经过多次广泛讨论及协商，确定现存的问题：某些诊断为IIP或特发性ILD的患者在临床表现、血清学特点、形态学表现等方面提示存在系统性自身免疫病的特点，但凭这些表现尚不能确诊CTD，缺乏对此类患者的诊断方面的共识，极大阻碍了开展进一步的系统研究。目前需要一个新的疾病名，不再沿用此前用来描述此类患者的疾病名，如'UCTD－ILD''LDCTD'及'具有自身免疫特点的ILD'等，以此次工作组专家们公认的命名取而代之。亟需建立基于临床表现、血清学特点、形态学表现的诊断标准。诊断标准包括肺外临床表现、血清标志物(如自身抗体)，包括胸部影像学、肺组织病理学和肺脏生理学方面的形态学表现。
此后工作组继续通过电子邮件及电话会议进行交流，为提升工作效率、拓宽思维，工作组分为4个多学科亚组，各亚组有1名组长。在2013年9月的西班牙巴塞罗那召开的第2次会议期间，各亚组的组长分别展示了亚组对于疾病命名及诊断标准初步框架的意见。随后由4名亚组组长、主席、副主席通过电子邮件及电话会议进一步细化最后的诊断标准。在诊断标准初步制定后，他们又回顾性分析了5个不同诊疗中心的共45例上述特点的间质性肺炎患者，以进一步修改与细化诊断标准。2014年5月，工作组在美国加利福尼亚州圣地亚哥举行最后一次会议并最终提出了公认的疾病命名及诊断标准。
四、共识 1．命名： 工作组成员一致同意使用'具自身免疫特征的间质性肺炎'(IPAF)这一疾病名称。特别强调避免使用'结缔组织病'以减少将这类患者误解为已明确的CTD。工作组强调应使用描述性命名：间质性肺炎的患者同时具有某些提示存在自身免疫过程的临床、血清学和(或)肺部形态学特点。IPAF患者具有其自身的特点，不归属于某一特定的CTD，也有别于IIP。
2．推荐的IPAF的诊断标准： 关于IPAF的具体的诊断标准见表1。该标准获得了工作组内国际化、多学科专家的一致认同，但仅为专家共识，尚需进一步的前瞻性研究结果验证。诊断IPAF的先决条件包括：所有患者均需经高分辨率CT和(或)手术肺活检证实存在间质性肺疾病；已经过详细地临床评估除外已知病因的ILD和不存在确切的CTD。诊断标准主要围绕以下方面展开：(1)临床表现：包括特征性的肺外表现；(2)血清学：包括特征性的自身抗体；(3)形态学：包括特征性的胸部影像特点、肺组织病理特点或生理特点。IPAF患者必须满足所有先决条件，并且3个方面诊断标准中应至少具备2个方面的表现(至少1项)。
临床表现方面：特征性的临床表现提示患者存在潜在的CTD，不过这些表现又不足以诊断某一确定的CTD雷诺现象、掌部毛细血管扩张、远端指尖溃疡和手指肿胀均为系统性硬化的常见特异性体征，但是在IIP中罕见。同样，手指裂纹('技工手')及手指伸肌表面固定性皮疹(Gottron征)是抗合成酶综合征或系统性硬化－肌炎重叠伴随PM－Scl抗体阳性的特点。建议使用甲襞显微镜评估有雷诺现象的患者，因为毛细血管环的异常可能预示发展为诸如系统性硬化或皮肌炎等CTD。在IPAF的标准中还包括炎性关节病——外周关节滑膜炎的症状或体征，但不包括单纯的关节痛；也不包括其余非特异性的临床表现，如脱发、光过敏、口腔溃疡、体重下降、干燥症状、肌痛或关节痛等。同样，CTD的人口学流行病学特点，年轻女性也因缺乏特异性而未包括在内。
肺外表现的评估需要临床医生对于肺外表现的细致、全面的病史采集、体格检查去综合评估，不仅仅依赖于患者的自我报告(比如自我评估问卷)。
血清学方面：特征性的、与CTD相关的血清自身抗体是IIP患者评估中的一部分，这里不包括低度特异性的血清学标志物，如低滴度抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)、低滴度类风湿因子(rheumatoid factor, RF)、红细胞沉降率、C反应蛋白或肌酸磷酸激酶等。
根据多数专家指南对ANA测定的要求，ANA阳性指：(1)弥漫型、均质型、斑点型，则滴度至少应当达到1∶320，许多非风湿病患者，甚至'健康'对照者，特别是老年人中会出现上述类型的ANA的低滴度阳性。(2)核仁型或着丝点型，则任何滴度都可以。这两种类型的ANA均与系统性硬化有很大相关性，然而，仅凭此抗体而缺乏其他临床表现时不能诊断为系统性硬化症。
根据ANA测定指南，间接免疫荧光法由于可同时提供ANA滴度及染色模式，而备受青睐。ELISA法测定结果可靠性较低，在系统性硬化患者中提示假阴性率高，同时不能提供染色模式及滴度。
与ANA结果类似，仅高滴度RF值(≥正常上限2倍)才满足IPAF纳入标准。RF弱阳性见于许多非风湿性疾病患者，偶见于'健康'个体。对于其他血清自身抗体，只要高于正常上限即认为是阳性结果。在临床实践中，血清学测定经常会由于各种原因重复测定，如自身抗体滴度正好处于界值时。但血清抗体阳性者无需重复测定。
虽然有报道间质性肺炎，尤其是寻常型间质性肺炎(UIP)患者中存在ANCA阳性的情况，可能提示存在显微镜下多血管炎或其他血管炎。但因为这类疾病与血管炎相关而非CTD－ILD的疾病谱，ANCA仍不被纳入IPAF的诊断标准。
随着新的CTD相关自身抗体的发现及使用，上述项目可能还需进一步完善。
形态学方面包括以下3个部分：胸部高分辨率CT提示存在间质性肺炎、外科肺活检的肺组织病理学提示间质性肺炎，或经胸部影像学、组织病理学、右心导管或肺功能检查提示存在胸部其他部位受累。(1)胸部高分辨率CT提示的间质性肺炎类型：IPAF诊断标准中的影像学类型有非特异性间质性肺炎(non－specific interstitial pneumonia, NSIP)、机化性肺炎(organising pneumonia, OP)、NSIP伴OP、淋巴细胞性间质性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia, LIP)。这些类型在CTD－ILD中很常见，所以表现为这些类型的间质性肺炎时需要警惕是否存在潜在的自身免疫性炎症反应过程。影像学类型中的UIP型也见于CTD中(尤其是类风湿关节炎)，因此，UIP型也包含在IPAF分类中；但UIP型表现并非IPAF的特征性形态学特点，因为单纯的表现为UIP型的间质性肺炎患者在CTD中并不多见。影像学的UIP型不能除外IPAF的可能，但与NSIP、OP和LIP型不同，UIP型与IPAF并无直接相关性，为此，CT表现为UIP型的患者，若要诊断为IPAF时，还需要有其余两方面(临床表现及血清学特点)的至少一项或另外一项形态学特点。(2)影像学定义的NSIP型表现为基底部分布为主的网格影伴牵拉性支气管扩张、沿支气管血管束分布为主(一般非近胸膜分布)的磨玻璃影。影像学定义的OP型表现为近胸膜及以下肺野分布为主的双侧斑片状实变影。NSIP伴OP型表现为基底部分布为主的实变、常伴膈周纤维化(比如牵拉性支气管扩张、网格影或下叶容积减小)。LIP型则主要表现为支气管血管束周围的囊泡影，伴或不伴磨玻璃影或网格影。(3)外科肺活检确定的肺组织病理学特点：外科肺活检获取的肺组织病理表现可能提供是否存在潜在的CTD的线索。肺组织病理学的表现仅仅能提示是否与CTD高度相关，但不能仅凭病理学表现来诊断CTD。组织病理学方面主要表现为NSIP、OP和LIP型，其次为间质淋巴细胞聚集形成生发中心、弥漫性的淋巴浆细胞浸润、伴或不伴有淋巴滤泡形成。肺组织学NSIP型表现为肺内病变分布均一，间质不同程度的炎细胞浸润和纤维化，其中富细胞型NSIP表现为肺间质轻－中度的慢性炎细胞浸润和少量纤维化。纤维化型NSIP表现为肺内均一分布的、时相一致的肺泡间隔增宽、纤维化，尚存的肺泡间隔中有不同程度的炎性细胞浸润。组织学OP型表现为成纤维细胞性机化在肺泡管、肺泡内袖套状充填，伴或不伴有细支气管腔内息肉形成。OP型常伴有间质单个核细胞浸润、纤维素渗出、肺泡腔内泡沫细胞及Ⅱ型肺泡细胞增生。某些患者可以有明显的肺间质炎症，这是一般认为合并了富细胞型NSIP。组织学LIP型表现为肺间质弥漫性、多克隆炎性细胞浸润，和(或)形成伴或不伴生发中心形成的结节样淋巴细胞聚集。
与影像学UIP型类似，组织学UIP型也未排除在IPAF之外，但组织学UIP型不是IPAF的特征性形态学特点，单纯的UIP型组织学表现在CTD中并不多见。组织学上表现为UIP型的患者，若要诊断IPAF还需要其余两方面(临床表现及血清学特点)中至少一项或存在其他形态学特点。
胸腔多部位受累：除间质性肺炎外，胸腔内多部位同时受累在CTD患者中也很常见。'胸腔多部位受累'在形态学上是指原因不明的气道、血管、胸膜或心包病变。(1)原因不明的内源性气道疾病。内源性气道病变(如气流受阻、细支气管炎、支气管扩张等)在CTD尤其是类风湿关节炎、干燥综合征患者中很常见，也可见于一些CTD－ILD患者中。若这些气道病变出现在间质性肺炎患者中，则提示这类患者可能存在潜在的自身免疫性疾病。内源性气道病变在肺功能检测报告中表现为残气量增加、FEV1不成比例地下降或一秒率(FEV1/FVC)下降、气道阻力增高等；在高分辨率CT上则表现为马赛克征、呼气相的气体陷闭、细支气管壁增厚和明显的支气管扩张等。出现支气管血管束周围囊性变，提示可能为滤泡性支气管炎，其病理上表现为滤泡性或缩窄性细支气管炎。(2)原因不明的肺血管病变。CTD患者常常出现毛细血管前肺高压[即：第1组，肺动脉高压，第1组肺静脉闭锁性疾病，第3组慢性肺病和(或)低氧所致肺动脉高压]，尤其是系统性硬化或混合性结缔组织病。不过，这一症状不足以佐证CTD，因为IIP患者中也经常会出现肺动脉高压，但是，当第1组肺动脉高压与间质性肺炎同时出现，或肺动脉高压非常严重(平均肺动脉压>35 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa, RHC测得)时，则需要考虑一些潜在的疾病，比如CTD。通过RHC进行心脏血流动力学评价若平均肺压力≥25 mmHg，同时肺毛细血管楔压≤15 mmHg则可以诊断肺动脉高压。包括经胸多普勒超声心动图、肺功能检查等在内的多个无创技术对于肺高压的诊断都没有RHC检测可靠，这些无创技术一般用于早期肺血管病的初筛，比如出现原因不明的通气血流比值的不匹配(如，不成比例的低氧合指数、FVC/DLCO比值升高等)、活动和(或)睡眠中血氧饱和度明显下降等都提示可能存在早期的肺动脉高压。(3)原因不明的胸膜或心包积液或增厚。CTD患者常出现肺或心脏浆膜炎，这些表现可能是自身免疫炎症反应所致。高分辨率CT、超声检查或组织活检提示存在原因不明的胸膜或心包积液或增厚时需要考虑这类患者可能存在潜在的系统性自身免疫炎症反应，但这些表现不具诊断价值。
五、争议 本声明中提出的'伴自身免疫特征的间质性肺炎'(IPAF)特指那些具有某些CTD特征的间质性肺炎患者，但凭这些特征又不足以诊断某一明确的CTD。
鉴于一直以来都没有对这类患者有统一的诊断标准，极大地限制了对这类患者的认识。尤其是不同的研究采用不同的标准，因而难以确定这些研究结果之间是否具有可比性。随着IPAF这一概念的提出，可以对这类相关但可能有潜在区别的患者(包括UCTD－ILD，以肺受累为主的CTD和有自身免疫特点的ILD)制定了统一的命名及诊断标准。并且，IPAF的概念是国际范围内的多学科讨论后得出的，具很高的权威性。
不过本共识也存在一些局限性：工作组做的'对'吗？我们是否遗漏了一些重要特征或纳入了错误特征？不过，鉴于目前尚缺乏足够的研究数据，本共识仅仅是第一个草案，但感兴趣的有志者可以参考该共识的内容对这类患者进行进一步的研究，从而更好地认识他们、检验/证实本共识的合理性和提出修订版共识。我们仅仅为未来使用统一标准及重新审视提供一个结构框架，来自世界各地的其他CTD－ILD专家可能会有不同的分类标准建议。在提出本共识的初级阶段，我们尽量让专家小组成员数目不要过多，以保证沟通和商议的效率，关键是确保纳入对这类患者持类似诊断标准的专家。现阶段我们认为很有必要全盘接受本共识的多学科讨论专家的意见，以此为统一的平台来进行进一步研究。我们也深知，某些符合IPAF诊断标准的患者，在另一些专家看来，他们符合抗合成酶综合征、系统性硬化症的部分特征，或符合传统UCTD的诊断标准。当然，某些IPAF患者在随诊过程中可能会被诊断为某一明确的CTD。
尤其需要强调的是，本工作组并非为符合IPAF诊断标准的患者提出临床护理、诊断或治疗方面的指南或推荐；现阶段的研究水平尚不足以能提出这样的推荐。目前，IPAF的诊断(比如除外CTD)和治疗(比如使用免疫调节剂)等都应个体化。目前亟需前瞻性队列研究来提供指定处理这类患者的循证医学证据，而目前的混乱的诊断和命名标准这类前瞻性研究的实施。
六、结论 在本共识中，我们建议把那些在临床、血清学和(或)形态学表现方面具有潜在的自身免疫炎症反应特征的间质性肺炎命名为IPAF。诊断IPAF需要结合3个方面的特点，即临床、血清学和肺形态学特征。呼吁大家用IPAF来替代以前的各种不同的诊断命名，从而为将来统一的队列研究创造前提。目前亟需前瞻性队列研究来验证本共识提出的诊断类标准，并进一步认识IPAF患者的自然病程和临床特征。
参考文献（略）
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