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翻译：徐健 大连市中心医院呼吸科 审译：姜春雷 青岛市市立医院西院区放射科 摘 要 结缔组织病常以间质性肺疾病（ILD）为特征性表现，包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）、进行性系统性硬化症（PSS）、皮肌炎（DM）和多发性肌炎（PM）、强直性脊柱炎（AS）、干燥综合征（SS）和混合性结缔组织病（MCTD）等。尤其是RA，20-60%的患者会发生ILA（轻到危重等不同程度），其中CT能监测到35-45%的病情进展。ILAs与一系列功能性和生理性衰退有关。确定ILA的进展，可以对已诊断为RA-ILD进行监测并启动治疗，可改善发病率和死亡率。ILA/ILD胸膜下分布以及较高的基线范围是疾病进展的危险因素。在组织病理学分析中，CTD-ILDs多种多样，包括非特异性间质性肺炎（NSIP）、普通型间质性肺炎（UIP）、机化性肺炎（OP）、肺尖纤维化、弥漫性肺泡损伤（DAD）和淋巴细胞间质性肺炎（LIP）。尽管ILD的比例各不相同，NSIP占大部分比例，特别是PSS、DM/PM和MCTD，而UIP次之。已有证据表明，对可能发展为ILD的、亚临床的、CT表现肺部异常的病人进行治疗，可以稳定其在CT上的进展。识别亚临床肺异常可以进行适当治疗，而CT似乎是评估肺实质的金标准。 关键词：结缔组织病；间质性肺异常；间质性肺病 01 引言 间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）包括一组不同的疾病，包括特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）和与环境/职业暴露、系统性疾病相关的肺部疾病。其中结缔组织病（CTD）是ILD相关性系统性疾病中最常见的 [1,2]。CTD是以自身免疫介导的器官损害和循环血中存在自身抗体为特征的系统性疾病 [3]。 CTD是一组自身免疫性疾病，其共同特征是体内不同器官的结缔组织部分受损。以ILD为特征的CTD包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）、进行性系统性硬化症（PSS，也叫硬皮病）、皮肌炎（DM）和多发性肌炎（PM）、强直性脊柱炎（AS）、干燥综合征（SS）和混合性结缔组织病（MCTD）。根据台湾国家医疗保险研究数据库（Taiwanese National Health Insurance Research database）自1993至2013年数据 [4]，硬皮病（PSS）是ILD发病率最高的CTD（1364/105人年），其它依次是DM（1011/105人年）、PM（831/105人年）、SS（196/105人年）、RA（109/105人年）和SLE（109/105人年）。这项研究的多变量分析显示，PSS（HR，172.63）、DM（HR，119.61）、PM（HR，84.89）、SLE（HR，32.18）、SS（HR，17.54）或RA（HR，8.29）患ILD的风险增加。 CTD-ILD的组织病理学、影像学特征与特发性ILD的相同。然而，一些组织病理学发现，尽管没有特异性，在肺间质性肺炎中的滤泡淋巴细胞增生和显著的浆细胞浸润能够提示ILD与CTD有关 [1,5]。 以往的研究清楚地表明，ILD中CTD的存在对预后有很大影响 [6,7]。此外，治疗方案也取决于潜在的CTD。因此，指南强调根据病因对ILD进行分类，并统一推荐在新诊断的ILD中寻找CTD的证据 [1,8,9]。然而，由于CTD本身诊断和治疗的复杂性并缺乏依据，尽管具有重要意义，当前指南仍没有提供确切地评估和治疗CTD-ILD的策略。 薄层CT（thin-section CT，TSCT）有助于发现和定性CTD中与间质性肺病（interstitial lung diseases，ILDs）相关的各种肺异常。在不同类型CTD-ILDs中，TSCT特征与组织病理结果都有较好的相关性。此外，在各种CTD中，早期ILAs如何演变成明显ILDs，以及我们如何在CTD-ILDs或CTD-ILA的演变过程中进行干预和管理非常重要。因此，本综述的目的是了解CTD-ILD的影像和组织病理学特征，以及基于目前积累的证据进行评估和选择治疗。我们还将ILA的概念与代表“亚临床”或“轻度”ILD进行合并，因为临床实践中ILA有时会伴有CTD，CTD本身可能是ILA进展的危险因素 [10,11]。 02 CTD-ILD的影像学特征 表1 CTDs常见的组织学类型 表2 不同分类CTD的组织病理学表现 X指存在间质性肺疾病或间质性肺组织学类型异常。 图1为一例67岁男性的IPAF 图2为一例患皮肌炎的48岁女性，胸部影像表现为NSIP 图3为一例58岁女性IPAF，胸部影像表现为FOP（ANA滴度1:160，晨僵）。 图4为一例56岁女性皮肌炎患者，表现为OP。 03 CTD-ILD的病理特点 在CTD及ILD中胸膜、肺受累很常见，包括广泛的组织病理学表现，每个CTD不同且互相存在重叠。除肺泡实质(肺泡壁和肺腔)外，其他肺间质也可能累及，包括胸膜、气道和肺血管等。肺活检的多间质成分受累是提示CTD可能是潜在原因的重要线索。然而，除了特殊的表现，如RA的坏死性结节，很少组织病理学表现能诊断CTD。只有一些非特异性反应类型可以认定，最常见的按受累组织划分的反应性组织学类型见表1。 ILD出现在大多数CTDs中，与IIPs没有区别。纤维化型NSIP是所有类型CTDs中最常见的类型， PM/DM通常表现为OP, RA表现为滤泡性细支气管炎，PSS表现为独立地细胞性细支气管炎或合并纤维化型NSIP。大约三分之一的ILD在确诊时患有可分类的CTD，多达25%病例的临床、血清学结果不能诊断可分类的CTD。ILD也可以先于CTD的胸外表现多年，使CTD-ILD和IIP难以鉴别。按疾病分类的CTD主要组织病理学表现罗列在表2。 图5结缔组织病相关肺纤维化呈直边征 图6 一例57岁RA患者，CTD-ILDs表现为大量的蜂窝 图7 一例65岁女性RA患者，CTD-ILDs表现为前上叶征 04 ILA在CTD中的意义：影像学观点 在Fleischner协会最近发表的关于ILA的意见书中排除了CTD患者，因为CTD发生ILD的风险显著高于没有CTD的人群。自然地，对有CTD的CT表现为ILA的患者的治疗与无CTD的ILA患者不同。另一方面，偶然发现ILA的受试者也包括进一步检查后存在CTD患者(图9)。有一些基本问题如下：1) 怎样鉴别CTD-ILA与没有CTD的ILA？2）什么时候CTD-ILA会转变为CTD-ILD？3）CTD-ILA怎么管理? ILA完全是依据CT表现来定义的。为了管理方便，潜在管理策略有需要修改的假设，CTD-ILA的CT表现的定义可以与非CTD的ILA相同。临床上定义ILD所使用的方法与CTD-ILA相同，三个标准如下：1）呼吸系统症状或体格检查结果可能归因于ILD；2）CT上三个或更多的肺区的广泛异常定义为轻微异常；和3）肺功能或气体交换功能障碍可能与ILD有关。由于CTD存在已知风险，CTD-ILA的可选管理方案将从没有CTD的ILA修改如下：1）所有CTD-ILA都应积极监测，因为已知进展的风险增加，需在3-12个月重新评估并反复进行肺功能测定。2）如果有临床方面进展，需间隔12-24个月或更短复查CT。 4.1 CTD早期ILD的薄层CT表现 在一项PSS-ILD的系列CT研究中（n=40；平均随访时间为40m），Kim等[30]表明在随访CT上总病变范围和蜂窝（HC）、网格状改变的范围都明显增加。HC范围的增加与弥散功能（DLco）的降低有较好的相关性。在这个研究中，作者没有明确区分ILA和ILD。Wells等[31]研究显示IPF的总病变范围为42%，而PSS-ILD为20.8%。Hartman等[32]研究显示在初次CT上HC的总范围占整个肺容积的12%；在最长13个月的随访研究中，进展到占肺容积的18%。然而，Kim的研究[30]包括40例PSS-ILD，在初次CT上HC的平均面积为1.9%，随访39个月复查CT，HC的平均面积为5.0%。UIP患者中HC的中位进展率为0.4%/肺体积/月，HC比例为0.07%/月 [30]。 4.2 CTD中ILA概念的应用 尽管临床上ILD的发生率为2-10%，但据报道，另外20-60%的RA会发生ILA（程度从严重到轻度不同），并与一系列功能和生理衰退有关。在RA中检测ILA和风险分层提供了一个可改善RA-ILD预后的治疗窗。此外，57%的RA-ILA在1.5年影像随诊中表现为进展。ILA进展的认定能适当监测和启动以改善RA-ILD发病率和死亡率为目的的治疗。Kawano等[35]开展了一项纵向研究来明确导致RA-ILA和RA-ILD进展的危险因素。293例RA中22%CT观察到间质改变（64/293例；老年男性吸烟者），其中一半在CT检查时有呼吸道症状。38%的患者CT显示疾病进展。进展的ILA中，有一半因非肺部适应征接受了首次胸部CT检查。胸膜下分布和较高的ILA/ILD基线范围是与病情进展相关的危险因素。 4.3 影像上的ILA提示CTD的存在 根据一项研究显示在抗瓜氨酸蛋白抗体（anti-citrullinated proteinsantibodies，ACPA）阳性的RA中，亚临床早期的肺部受累甚至出现在关节出现症状之前。一个包含48例患者的队列研究中，30例（62.5%）出现TSCT异常[36]。最常见的异常是结节（24例，50%），其他包括纤维化（14例，29.1%）、实变（5例，10.4%）、气道壁增厚（8例，16.6%）、肺气肿（8例，16.6%）和空气潴留（4例，8.3%）。尽管没有分析详细的CT表现，但纤维化代表了网格影和牵拉性支气管扩张（胸膜下纤维性ILA）[37]。在长期的RA纵向研究或甲氨蝶呤治疗中，吸烟状况对各种CT表现的出现频率没有影响。与从不吸烟者比较，正在吸烟和曾经吸烟者纤维化的发生率明显增高。然而，曾有甲氨蝶呤治疗史的患者，纤维化的发生没有差异。因此，在ACPA阳性的RA中，TSCT显示的结节和气道疾病（包括支气管壁增厚、支气管扩张和/或马赛克灌注）以及纤维化ILA（网格状病变和牵拉性支气管扩张）可提示潜在的CTD存在。 图8 一例49岁男性的RA-ILD急性加重
图9 一例80岁RA-ILA伴有肺鳞癌 05 CTD中ILD的评估和监测 5.1 评估ILD的一般原则(ATS/ERS的IPF指南) CTD的存在和类型在很大程度上影响ILD的治疗方式、药物选择、治疗反应和存活率。因此，当前的国际指南建议对新发现的ILD进行详细的病史、体格检查以及已确定的ILD潜在病因，包括环境暴露、药物使用、系统性疾病如CTD，作为评估新发现的ILD的关键步骤[8,9,38]。 当CTD存在可疑时，对CTD所有症状、体征的历史和体格检查是必要的，如炎性关节炎、手指裂纹或指尖溃疡、指伸侧面固定皮疹或雷诺氏现象 [39]。关于实验室检查，最新的ATS/ERS/JRS/ALAT的诊断IPF指南建议进行血清学检查，以识别或排除新发现的无明显病因的ILD中的CTD [8]。然而，由于缺乏证据，指南中没有提到在各种血清学测试中纳入和排除的特异性自身抗体。ATS/ERS对IPAF共识可为我们的临床实践提供线索，将抗核抗体、类风湿因子、抗CCP抗体、抗dsDNA、抗SS-A、抗SS-B、抗核糖核蛋白、抗Sm、抗拓扑异构酶、抗tRNA合成酶、抗PM-SCL、抗MDA-5等作为血清学的诊断标准[39]。尽管如此，这些血清学检测的作用、特异性自身抗体的纳入和排除还需要进一步的验证。 与IIPs不同，当前指南并不建议CTD-ILD患者进行肺活检[40,41]。尽管CTD-ILD的组织病理学类型是生存的预测，但实际上治疗和预后都取决于其他因素，如根本的CTD类型、疾病的广泛性、肺功能，HRCT表现与组织病理的相关性很好，决定取肺组织病理前应考虑活检的潜在风险 [6,42-44]。 5.2 发生于CTD之前的ILA或ILD：我们应该做什么？ 由于特异性CTD在影像学和/或组织病理学类型有一定的倾向性，将影像和/或组织病理学特征与潜在的CTD关联可能有助于提高诊断可靠性。应该进行肺功能检查评估疾病的严重程度，帮助决定是否开始治疗和预测预后[43]。 在临床实践中，医生可能会遇到CTD在胸部TSCT上偶然发现的异常，而没有确定的症状。这些异常经常被称为“亚临床”或“临床前”ILD。由于定义模糊，这类病例的流行程度和发病率并不确切，但相当常见。Gochuico等[34]研究显示，33%（21/64）无症状的RA患者HRCT扫描显示临床前ILD。21例中有12例（57%）进展为RA-ILD。另一项研究显示103例RA中有61例RA-ILD，其中57例（90%）没有呼吸道症状[45]。同样，经TSCT诊断的PSS-ILD中，约有一半肺功能正常。有趣的是，除了随访期间PSS-ILD进展外，6/10（15%）胸部TSCT正常的在随访中出现ILD。最后，37例胸片正常的原发性干燥综合征有24例（65%）在HRCT上存在异常表现[46]。这24例中有7例（29%）肺功能正常。在抗Jo-1抗体阳性病例中，86%出现ILD，提示自身抗体可能是ILD的标志物[47]。 对这些病例最佳评估和管理策略尚未建立。因为没有症状或肺功能异常的CTD-ILD被认为不必治疗，所以评估的重点应该是确定哪些患者最终会进展需要治疗。据报道，男性、吸烟、弥漫性PSS比局限性PSS、血中存在抗SCL-70抗体或抗Jo-1抗体、弥散功能降低、某些药物（如甲氨蝶呤）的使用是临床前或亚临床ILD存在或进展的因子[34,45-47]。然而，需要更多的研究来明确预测进展的危险因子、随访的间隔时间或干预治疗的最佳时机。此外，尽管与ILA定义不完全一致，但基于人群的研究表明某些影像学类型是ILA进展的危险因子[48,49]。考虑到临床前或亚临床ILD和ILA的概念都源于影像学的定义，应用ILA定义、建议的分类和管理方案于CTD-ILD可能有意义，需要被评估。 5.3 在TSCT上遇到ILA/ILD时，您何时怀疑存在CTD？ 由于诊断困难和诊断过程中需要长期随访其精确的患病率尚不清楚，不超过20%没有诊断为CTD的慢性ILD，在随访中可能会出现CTD[29,50]。然而，发生了CTD的病例与未发生CTD的在临床或实验室特征上没有任何差别。目前，还没有公式或方案来预测将会发生CTD的病例。如果发现IIP和CTD-ILD的特征性差异，根据这些差异对患者进行检查是可行的。从人口统计学特征来看，CTD-ILD的患者更年轻，从不吸烟，女性易感[6]；具有这种临床特征的ILD需高度怀疑存在隐匿性CTD，应该进行综合评估。影像上的NSIP是最常与CTD如PSS、SS和PM/DM相关的类型，需要评估是否合并CTD[5]。而UIP是RA-ILD中最常见。而且，尽管在ILD中未得到证实，在CTD中显示自身抗体存在是先于SLE或RA的临床表现[51,52]。人口统计学、影像学/组织病理学和血清学特征在新诊断的ILD中都应该考虑。 最近的研究表明，部分ILD可能出现一些提示CTD的临床特征，但又不符合特定CTD的复杂诊断标准[53-55]。以前被称为未分化CTD-ILD（UCTD-ILD）、自身免疫性特征的ILD（autoimmune-featured，AF-ILD）或在诊断标准略有不同的以肺为突出表现的CTD（lung dominant，LD-CTD），这些具有轻微CTD表现的疾病现在被定义为IPAF[39]。这占ILD的7-35%，表现出不同的临床特征；与CTD-ILD相似，通常发生在60-70岁，无性别差异，这与IPF的发生与吸烟史并老年男性多见不同[13,56-58]。同样，IPAF的预后比IPF好，但比CTD-ILD差[13]。然而，鉴别特定CTD或死亡的预测因子和最佳治疗方案尚不清楚。 06 当前CTD-ILD的治疗现状 6.1 CTD-ILD的免疫抑制治疗 CTD-ILD的药物选择和预后在很大程度上取决于CTD的具体类型。此外，CTD-ILD并不是都需要治疗，因为有些疾病可能不会进展，治疗获益和治疗相关并发症也需要评估。虽然指南没有提及，但是肺功能正常且无疾病进展证据的无症状CTD-ILD通常推荐随诊，可不予治疗。 对于需要治疗的CTD-ILD，还没有完全可靠的前瞻性试验数据提供。其中一项获得良好执行的CTD-ILD临床试验是关于PSS-ILD的。在这项研究中，环磷酰胺能比安慰剂减少肺功能下降；治疗效果可持续两年[59]。另一项研究评估静脉注射环磷酰胺加硫唑嘌呤的疗效，显示在减少肺功能下降方面获益[60]。在最近的一项多中心随机试验中，Tashkin等[61]比较了吗替麦考酚酯与环磷酰胺的疗效和安全性，显示吗替麦考酚酯与环磷酰胺的疗效相似，且治疗相关毒性较小。 除PSS外，关于CTD相关ILD的治疗多建立在回顾性观察研究或小规模前瞻性研究的基础上。对于RA-ILD，一线治疗通常是糖皮质激素和/或联合可减少激素应用的非类固醇类药物（如硫唑嘌呤）。Song等[62]对84例RA-ILD进行的回顾性研究中显示因初始肺功能不佳或疾病进展而接受治疗病例（41%）的存活率与未治疗的相似。回顾性研究表明，麦考酚酯、环磷酰胺和利妥昔单抗在稳定RA-ILD肺功能方面有益[63-65]。糖皮质激素也被认定为治疗炎症性肌炎的主流[66]。然而，糖皮质激素单一疗法不利于提高生存[67]。两项回顾性研究证实麦考酚酯在稳定肺功能和减少糖皮质激素用量方面有效[63，68]。一个系统性综述回顾了12项回顾性研究，显示环磷酰胺有助于改善用力肺活量（67.3%）和弥散功能（64.3%） [69]。关于治疗SLE-ILD、SS-ILD药物选择及最佳剂量的证据不充分，治疗是建立在小样本研究和专家意见的基础上。糖皮质激素是SLE-ILD的一线治疗药物，而其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环磷酰胺、静脉注射免疫球蛋白等也可以考虑[70，71]。一项包含263例接受糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤和利妥昔单抗治疗SS的研究显示21例发展为ILD[72]。63.2%的SS-ILD经治疗病情能够改善或稳定。 6.2 纤维化型CTD-ILD的抗纤维化药物 一些已经证明能够减少IPF的肺功能下降和急性加重的抗纤维化药物已经尝试用于对免疫抑制治疗无效进展的纤维化型CTD-ILD并显示有效。尼达尼布，一个血小板源性生长因子受体、血管内皮生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂，在最近一项576例PSS-ILD的多中心前瞻性研究中，比安慰剂降低FVC的年递减率（差异为41.0mL/年；95%可信区间，2.6-79.0；P=0.04）[73]。此外，与安慰剂比较，尼达尼布降低了663例进展的、纤维化型ILD的FVC的年递减率[74]。该研究中CTD-ILD占26%（170/663例）。关于吡非尼酮，另一个治疗IPF的抗纤维化药物，在一项包括了34例PSS-ILD的小样本试验性研究中，经过6个月的治疗，吡非尼酮没有证明在稳定或改善FVC方面比安慰剂更有效[75]。然而，由于研究样本数量少，不足以得出肯定的结论。一项吡非尼酮治疗包括CTD-ILD在内的进展性ILD的疗效和安全性的II期多中心前瞻性随机对照试验（RELIEF研究）近期已经完成，研究结果有望为吡非尼酮在CTD-ILD中的作用提供更多证据[76]。 在ACPA阳性的RA中，当CT上亚临床异常表现出进展的特征，可能在两年内将发展成ILD[34]。一项随访了1145例RA的研究中，91例（8%）进行了具有临床适应症的胸部CT检查。CT上，12例有严重的ILAs，34例有ILAs，38例无ILAs。与无ILA的病例比较，严重ILA的患者年龄更大，呼吸道症状增加，RA更严重。重要的是，无论是传统的抗风湿病药物还是生物疗法与ILAs风险的增加都无关。此外，有证据表明，对有向ILD进展趋势的亚临床CT肺异常进行治疗可以稳定CT改变。亚临床肺异常的识别可用于本病的治疗，CT似乎是评价肺实质的金标准。 07 结 论 与CTD相关的ILD在PSS患者中发生率最高，其次为DM、PM、SS、RA和SLE。CTD-ILDs在组织病理学上表现为各种类型的ILD，包括NSIP、UIP、OP、纤维化型OP和DAD。尽管ILD的比例不同，但NSIP占了大部分，特别在PSS、DM/PM和MCTD中。IPAF被定义为具有自身免疫的临床、血清学和/或形态学（TSCT或外科肺活检）特征而无特征性CTD的ILD。IPAF的TSCT或外科肺活检的ILD与CTD-ILD相似。在UIP型CTD-ILD中，CT上的直边征、大量蜂窝征和前上叶征等比IPF和UIP明显更常见。PSS-ILD和PM/DM-ILD以纤维化型NSIP为主。和没有CTD的患者一样，CTD患者中CTD-ILA可以用CT上表现为ILA来确诊。然而，需要考虑CTD-ILA潜在管理方案随CTD的范围和阶段有修改的可能。虽然在临床上确切的ILD发生在2-10%的RA中，已报道另有20%-60%发生不同严重程度的ILA。超过50%的RA-ILAs在一年半的时间里发生影像学进展。胸膜下分布和较高的ILA基线范围是与进展相关的危险因子。 参考文献：略。  |
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