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目前，我国高血压患病率呈升高趋势，但控制率仅为15.3%，一个重要的原因就是，我国高血压患者的治疗依从性较低，在城市中不足50%，在农村地区仅约20%。治疗依从性差不仅影响血压的控制，还会增加心血管事件的发生风险，因此高血压指南将改善患者治疗依从性作为提升高血压管理质量的重要措施之一。  改善治疗依从性的益处与挑战 世界卫生组织将依从性定义为个体的行为如服药、饮食控制、改善生活方式等与卫生保健提供者推荐的行为相符合的程度。依从性的测量方法有多种，如面询法、病人问卷、药片计数法、血药浓度监测、电子监测、药房配药记录等。相应的常用评价工具或指标有Morisky服药依从性量表、液相色谱、药物事件监测系统、药物持有率（即随访期提供药物的天数除以该期间首次和末次处方取药之间的总天数）或服药天数比例（即服用药物的天数除以随访天数）等。 改善治疗依从性能够使患者的血压更易达标，而血压达标的优势将进一步转换成心血管终点获益。研究表明，与依从性低（药物持有率＜50%）的患者相比，依从性高（药物持有率≥80%）的患者血压达标可能性增加45%。欧洲高血压学会主席Giuseppe Mancia发表的一项研究表明，与至少中止1次治疗的患者相比，持续治疗的患者心血管事件风险显著降低37%；与依从性非常低（服药天数比例≤25%）的患者相比，依从性中等（服药天数比例51%~75%）和依从性高（服药天数比例＞75%）的患者的心血管事件风险显著降低20%和25%。 影响依从性的原因众多，服药数量是其中不容忽视的一个因素。服药数量的增加，为患者带来使用上的不便，不依从治疗的比例也随之增高。但是，由于高血压发病机制的复杂性以及可能同时合并多种危险因素或疾病，大部分高血压患者需要联合使用两种或两种以上的药物治疗才能使血压达标。为了解决这种治疗需求上的矛盾，固定复方制剂应运而生。 使用固定复方制剂改善治疗依从性 固定复方制剂是联合治疗的新趋势，通常由不同作用机制的两种或两种以上的降压药物以固定剂量比例组成。与自由联合相比，固定复方制剂的优点在于简化治疗，使用方便，改善治疗的依从性，从而改善降压疗效及患者预后。 为了系统评估固定复方制剂相比自由联合对高血压治疗依从性的影响，我国研究者进行了一项荟萃分析。经检索2000年1月~2017年6月的相关文献，共纳入9项研究的62481名高血压患者。药物治疗依从性以药物持有率或服药天数比例来量化评估。药物治疗持续性定义为在随访期间内连续配药固定复方制剂或自由联合的患者比例，不持续性定义为擅自停药不再服用的患者比例。结果显示，自由联合与固定复方制剂的治疗依从性平均相差14.92%（95%可信区间，7.38%~22.46%）。固定复方制剂组的患者更有可能持续降压治疗，风险比为1.84（95%可信区间，1.00~3.39）。从而证实，固定复方制剂相比自由联合具有更好的药物依从性或持续性。得益于依从性上的优势，固定复方制剂起始治疗能够增加20%的血压达标可能性，且相比自由联合能够显著降低45%的死亡率。 然而，固定复方制剂在我国的使用率较低，且其中绝大部分（92.5%）使用的是传统固定复方制剂。积极促进固定复方制剂的合理应用，将有助于提高我国高血压患者的治疗依从性，从而改善高血压管理现状，为患者带来更多获益。 固定复方制剂优化使用分两步走 首先，需要明确固定复方制剂的适用人群。2017美国高血压指南指出，对于2级高血压（≥140/90毫米汞柱）及平均血压高于目标值20/10毫米汞柱的成人，推荐起始使用2种不同类别的一线药物，以自由联合或以固定复方制剂形式。2018欧洲高血压指南将联合治疗推荐用于大多数高血压患者（除了虚弱的老年患者和低危的1级高血压患者，尤其是收缩压＜150毫米汞柱）的起始治疗，并推荐起始优选单片复方制剂。可以看出，欧美指南对起始联合治疗的推荐均较以往更为积极，体现了早期强化降压的治疗理念。这一理念得到了我国新版高血压指南的认可，在《中国高血压防治指南2018年修订版》中给出了更加明确的推荐：对血压≥160/100毫米汞柱、高于目标血压20/10毫米汞柱的高危患者，或单药治疗未达标的高血压患者应进行联合降压治疗，包括自由联合或单片复方制剂。对血压≥140/90毫米汞柱的患者，也可起始小剂量联合治疗。 再者，优选机制互补且循证充足的用药方案。新版欧洲高血压指南指出，优选的联合方案应包括RAS抑制剂（ACEI或ARB）与钙拮抗剂或利尿剂。这样的联合方案机制互补，不仅降压疗效叠加，还可互相抵消或减轻不良反应。需要注意的是，关于ARB的心血管获益目前尚存争议，而且多项荟萃分析及研究表明，ACEI对高血压患者的心血管获益优于ARB。一项荟萃分析纳入20项随机对照试验，包括158998名高血压患者，其结果表明，ACEI显著降低全因死亡风险10%，且具有降低心血管死亡12%的趋势，而ARB无显著获益。进一步分析显示，ACEI的获益主要来自以培哚普利为基础的试验（ASCOT-BPLA、ADVANCE、HYVET），这些试验证实以培哚普利为基础的降压治疗显著降低全因死亡13%和心血管死亡22%。 多中心随机对照试验ASCOT-BPLA证实，氨氯地平联合培哚普利相比阿替洛尔联合苄氟噻嗪显著降低高血压合并危险因素患者的全因死亡风险11%。ASCOT-Legacy研究对ASCOT受试者进行长达15.7年随访，非降脂治疗组结果显示，氨氯地平联合培哚普利显著降低心血管死亡风险21%，从而证实了CCB联合ACEI的治疗方案对高血压患者具有长期获益。此外，3项国际大型研究ADVANCE、HYVET、PROGRESS共纳入中国患者6339名，证实了培哚普利与噻嗪类利尿剂吲达帕胺的联合治疗方案对中国患者的心血管获益。ADVANCE研究使用的是固定复方制剂，其结果显示，心血管死亡风险显著降低18%、全因死亡风险显著降低14%，从而为以ACEI为基础的固定复方制剂降低患者全因死亡提供了直接证据。 文/北京协和医院药剂科主任药师 梅丹 |
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