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单片复方制剂 降压潮流所趋 近年来，我国高血压患病率持续走高，治疗率和控制率虽有所提高，但与发达国家还有明显差距，高血压仍是悬在广大国民头顶的达摩克利斯之剑。合理的联合治疗可增加降压疗效，减少不良反应发生，已成为高血压用药的基本原则之一。 《中国高血压防治指南 2010》指出，对单药治疗疗效不佳的患者，可采用 2 种或多种降压药物；而对血压 ≥160/100 mmHg、高于目标血压 20/10 mmHg 或高危及以上患者，起始即可联合治疗，或用单片复方制剂1。《2014美国成人高血压管理指南（JNC8）》 也将起始联合治疗或固定复方列为所有高血压患者的可选治疗策略2。 高血压患者的用药依从性一直困扰着医生。单片复方制剂「一杯水，一片药」的特点，简化了联合治疗方案，更有利于改善患者依从性、促进降压达标已成为学界共识3。 此外，「早达标，早获益」的降压理念日益受到重视。JNC8 明确提出，高血压患者接受降压治疗 1 个月如血压仍不达标，即应考虑更换治疗方案2。单片复方制剂相比单药能更有效控制血压，对比自由联合治疗又有方便可靠、更具成本效益的优势，是实现早期达标的理想选择4。 CCB/ACEI 复方：降压黄金搭档 钙拮抗剂（CCB）和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）皆为众多高血压指南推荐的一线降压药物，二者的联合可谓「黄金搭档」，并具有以下协同作用4： 协同降压：CCB 的利钠和轻度利尿作用能够增强 ACEI 的降压疗效；ACEI 则可抑制因 CCB 的扩张动脉作用而反射性激活的肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）。 协同保护肾脏：CCB 兼有扩张肾入球和出球小动脉作用，而 ACEI 主要扩张出球小动脉，两者联用对肾小球内压有良好效应。 减轻不良反应： ACEI 同时扩张动脉和静脉，可减少 CCB 所致水肿；CCB 可能通过抑制前列腺素合成，及在孤束核抑制 Ca2+ 依赖谷氨酸释放，调节咳嗽反应中枢，缓解 ACEI 所致咳嗽。 因此，众多国内外权威指南均推荐 CCB 与 ACEI 作为优选联合降压方案1,5。 起始/二线治疗两相宜 有研究显示，２级高血压患者起始应用氨氯地平/贝那普利联合治疗，8 周的降压有效率优于任一单药6。另一项研究纳入氨氯地平单药治疗未达标或不耐受的患者，换用氨氯地平/贝那普利单片复方制剂治疗４周后，收缩压从 152.9 mmHg 降至 137.3 ｍｍHg，舒张压从 96.5 mmHg 降至 84.9 ｍｍHg，且踝部水肿发生率明显减少，治疗依从性显著提高7。 临床上也有很多以血管紧张素受体拮抗剂（ARB）为基础联合的单片复方制。同为 RAAS 阻断剂，ACEI 和 ARB 配伍 CCB 或利尿剂形成的固定复方制剂是否具有类似的降压作用尚不明确。一项多中心随机对照研究显示，氨氯地平/培哚普利单片复方制剂治疗 1 个月的早期血压达标率高于氨氯地平/缬沙坦单片复方制剂；治疗 3 个月的降压效果，氨氯地平/培哚普利单片复方制剂同样更佳，血压分别降至（137.8±12.4）/（83.3±8.7）mmHg 和（139.7±13.3/84.8±9.0）mmHg。这提示 CCB/ACEI 可能是优化的联合8。 「初始采用较小的有效治疗剂量，并根据需要逐步增加剂量」是《中国高血压防治指南 2010 》提出的降压药物应用原则之一；指南推荐联合治疗的患者起始采用小剂量的 2 药联合或单片复方1。有研究评价了氨氯地平/贝那普利（2.5/10 mg），氨氯地平/贝那普利（5/10 mg）及贝那普利 10mg 对贝那普利单药控制血压不佳患者的治疗效果。结果显示，治疗 8 周后，2 个复方组的血压下降显著优于单用贝那普利组；而小剂量氨氯地平/贝那普利（2.5/10 mg）组与氨氯地平/贝那普利（5/10 mg）组的降压效果相当，血压控制率甚至有数值上的优势（83.8% 对 80.2%）9。 改善长期预后：优秀复方的试金石 《中国高血压防治指南 2010 》指出：「高血压的主要治疗目标是最大限度地降低心脑血管并发症发生和死亡的总体风险，在降压的同时，应干预所有其他的可逆性心血管危险因素、亚临床靶器损害及并存疾病」1。已有多项大规模临床研究显示，CCB/ACEI 联合治疗能够改善高血压患者的长期临床预后。 ASCOT 研究显示，氨氯地平/培哚普利组对比阿替洛尔/苄氟噻嗪组，全因死亡率下降 11%，心血管死亡率下降 24%，主要心血管事件减少 16％，新发糖尿病减少 30％。整个随访期间，CCB/ACEI 组在血压降幅方面均显示出明显优势，尤其是随访３个月时，血压降幅差达 ５.9/2.4 ｍｍHg10。 ACCOMPLISH 研究比较了氨氯地平/贝那普利或是氢氯噻嗪/贝那普利联合方案作为起始治疗对高危高血压患者心血管事件的影响。结果显示，与氢氯噻嗪/贝那普利组相比，氨氯地平/贝那普利组主要终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、因不稳定型心绞痛入院、因猝死行复苏治疗和冠状动脉血运重建组成的复合终点）减少 20％11；氨氯地平/贝那普利组慢性肾病进展和心血管死亡的联合终点事件也减少达 37%12。 安全性方面，ACEI 和 CCB 对于血糖、血脂和尿酸代谢均无不良影响；二者联合还有助于减少 ACEI 引起的咳嗽和 CCB 引起的外周水肿。 结语 目前高血压治疗越来越注重早期达标和预后改善，可谓天时；国内高血压管理现状严峻，临床急需更有效的用药策略，此乃地利；便捷的用药方式能带来更好的患者体验与依从性，正是人和。单片复方降压制剂应运而生，因势而长，可望成为高血压治疗的常规选择。CCB/ACEI 复方具有优秀降压效果和全面的心血管保护作用，是引领复方降压时代的佼佼者。 参考文献： 1. 中国高血压防治指南修订委员会. 中国高血压防治指南2010[J]. 中华心血管病杂志, 2011, 39(7):701-708. 2. James P A, et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8).[J]. Jama, 2014, 311(5):507-20. 3. 赵连友, 等. 钙拮抗剂/血管紧张素转换酶抑制剂单片复方制剂在高血压治疗中的应用中国专家建议[J]. 中华高血压杂志,2016,(01):19-25. 4. 王继光, 等. 单片复方制剂降压治疗中国专家共识[J]. 中华高血压杂志,2012,(07):624-628. 5. Mancia G, et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the[J]. European Heart Journal, 2013, 34(28):193-278. 6. Frishman W H, et al. Comparison of Amlodipine and Benazepril Monotherapy to Amlodipine Plus Benazepril In Patients with Systemic Hypertension: A Randomized, Double‐Blind, Placebo‐Controlled, Parallel‐Group Study[J]. The Journal of Clinical Pharmacology, 1995, 35(11): 1060-1066. 7. Messerli F H, et al. Combination therapy of amlodipine/benazepril versus monotherapy of amlodipine in a practice-based setting[J]. American journal of hypertension, 2002, 15(6): 550-556. 8. Mancia G, et al. Comparison of single-pill strategies first line in hypertension: perindopril/amlodipine versus valsartan/amlodipine[J]. Journal of hypertension, 2015, 33(2): 401-411. 9. Yan P, Fan W. The efficacy and safety of fixed-dose combination of amlodipine/benazepril in Chinese essential hypertensive patients not adequately controlled with benazepril monotherapy: a multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group clinical tria[J]. Clinical & Experimental Hypertension, 2014, 36(4):268. 10. Dahlöf B, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2005, 366(9489): 895-906. 11. Jamerson K, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients[J]. New England Journal of Medicine, 2008, 359(23): 2417-2428. 12. Bakris G L, et al. Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2010, 375(9721): 1173-1181. 编辑：琳 琴儿 |
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