01
替罗非班的药理作用
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随着对缺血性卒中超早期治疗日益重视，动静脉溶栓及血管介入治疗已逐渐成为治疗缺血性卒中的主要方法。然而，静脉溶栓后再通血管中约14％早期会发生再闭塞而致预后不良，动脉溶栓早期再闭塞率高达17％-22％（平均19％），而动脉取栓早期血管再闭塞率约为13％。因此，如何预防溶栓后或血管内介入术中、术后血管再闭塞是目前研究热点之一。以替罗非班为代表的糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂具有较短血浆半衰期及撤药后血小板功能迅速恢复的优点，越来越多地被应用于临床。目前替罗非班被广泛应用于心脏疾病方面，尤其在急性冠状动脉综合征治疗方面，已有大量研究证明替罗非班的有效性及安全性。在缺血性卒中治疗方面，相关试验和临床研究仍不够多。现将替罗非班的药理作用、使用研究进展及不良反应总结综述如下。 01 替罗非班的药理作用 在血栓形成、动静脉溶栓及血管内治疗后的血管再闭塞中，血小板的活化、黏附、聚集是关键步骤。血小板参与血栓形成，其中急性新鲜血栓主要成分为聚集的血小板（白色血栓），而抑制凝血因子活化的抗凝剂和分解已形成血栓中铰链的纤维蛋白溶栓剂均不能直接抑制血小板促栓功能和血栓形成启始。各种因素导致的血小板活化、聚集最终均通过血小板糖蛋白IIb/IIIa受体这一最后途径，当血小板活化后，所有糖蛋白IIb/IIIa受体均分布到细胞膜上，因此理论上，阻滞该受体的药物更具有抗血小板活化作用。在药效学方面，替罗非班对血小板糖蛋白IIb/IIIa受体具有高度亲和力（替罗非班能占据80％以上受体），能够阻止纤维蛋白原与糖蛋白IIb/IIIa受体结合，从而阻断血小板的交联以及聚集，且抗血小板聚集效果呈剂量依赖性。同时，在药代动力学方面，替罗非班半衰期较短，约2h，撤药后血小板功能在大约4h恢复，药物排泄主要经过肾脏，通过尿液排泄率约为给药浓度的65％，通过粪便排泄率则为25％，而且多以原形排泄。因此，替罗非班能够安全、有效地抑制血小板聚集，控制血栓形成并且溶解新鲜血栓。 然而有研究发现，替罗非班的不良反应目前主要为血小板减少症以及伴随的出血症状，极重度者可能需输血小板治疗。Brown分析发现，年龄60岁及以上是替罗非班导致出血的高危因素，提示高龄患者在使用替罗非班时更要注意出血风险。研究表明，血小板表面糖蛋白IIb/IIIa受体数量会随肾功能不全程度的加剧明显减少，在一定程度上影响血小板激活、黏附及聚集，进而增加出血及血小板减少等并发症发生率。因此，肾功能不全也是替罗非班导致出血的高危因素之一。Zhou等研究发现，替罗非班所致的血小板减少还可以导致严重的弥漫性肺泡出血。因此，在使用替罗非班时，对于有血小板减少或严重出血倾向、高龄及肾功能不全的患者需要慎重考虑。 02 替罗非班的使用现状 近年来，血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂在心血管方面的研究与应用日益深入及成熟，目前临床上普遍使用的糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂主要有替罗非班、依替巴肽和阿昔单抗3种。替罗非班是糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂非肽类代表性药物，具有高效、高选择性、临床疗效确切、高安全性等优点。Holmes等对83例急性冠状动脉综合征的患者分别给予血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂治疗（阿昔单抗26例、依替巴肽24例、替罗非班33例），发现在使用1h的抗血小板聚集效果方面，替罗非班与阿昔单抗及依替巴肽在统计学上差异无统计学意义，而在使用24h抗血小板聚集功能方面，阿昔单抗明显强于替罗非班，10次出血事件中，阿昔单抗组5次，依替巴肽组3次，替罗非班组2次，表明阿昔单抗较替罗非班有更长的半衰期及更高的出血风险。大量研究表明，在急性冠状动脉综合征及冠状动脉介入治疗中，替罗非班的使用可以显著改善患者一般情况，减少不良事件发生。而在脑血管疾病的治疗方面，替罗非班也逐渐得到重视。在颅内动脉瘤栓塞术中，因其较好的抗血小板聚集作用及较短的半衰期，替罗非班得到了较多的应用。另外，神经科临床及研究人员发现，替罗非班在缺血性卒中溶栓及血管内治疗中能发挥一定作用，但由于相关研究不够深入，该药物的使用并未有明确规范。 目前，治疗急性缺血性卒中的方法主要有静脉溶栓以及血管内治疗或几种治疗方法联合使用，使用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）溶栓是指南中唯一批准的常规药理学治疗，可在3h时间窗口内使用（延长至4.5h）。在这段时间之后，选择仅限于血管内治疗和抗血小板聚集药物治疗，国内外均有相关指南更新出台。2015年《中国急性缺血性卒中早期血管内介入诊疗指南》中指出，对于缺血性卒中采用溶栓、取栓治疗，或血管再通后闭塞以及急性支架内血栓形成的患者，可选择动脉或静脉途径使用糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂。 03 替罗非班在静脉溶栓中的应用 3.1 抗血小板聚集药物使用时机 美国卒中协会和心脏病协会在2013版缺血性卒中急性期治疗指南中指出，对于接受rt-PA静脉溶栓的患者，不推荐在24h内使用阿司匹林或其他抗血小板聚集药物；《中国急性缺血性卒中指南2014》中也指出，抗血小板聚集药物应在溶栓24h后使用。然而调查显示，73％的患者溶栓后症状恶化与血管再闭塞有关。血管的再闭塞不仅会使病情加重，还会导致预后不佳。相较20％-34％的溶栓后血管再闭塞率，颅内出血的整体发生率仅为2.4％，24h内致命性的颅内出血发生率仅为0.28％。因此，血管再闭塞对患者的影响及预后更为重要，而24h内行抗血小板聚集治疗的安全性及可行性也值得探讨。 Siebler等入选260例美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分在4-18分、发病时间在3-22h的急性缺血性卒中患者，静脉内随机使用替罗非班或安慰剂48h，2-7d复查CT，结果显示，替罗非班组与安慰剂组患者的总体脑出血转化率和脑实质出血率差异无统计学意义[30.0％（36/120）比26.6％（33/124），OR=1.18，95%CI：0.66-2.06]。接受替罗非班治疗的患者5个月后的病死率较安慰剂组显著降低[2.3％（3/130）比8.7％（11/126）；OR=4.05，95%CI：1.1-14.9；Fisher检验P=0.03]。1周后和5个月后替罗非班组与安慰剂组未发现神经功能方面的差异[1周后NIHSS评分：4.0（0-24）分比4.0（0-23）分，P=0.49；5个月后改良Rankin量表（modifiedRankinScale，mRS）评分中位数：1.9分比2.2分，P=0.30]。 Amaro等研究中，缺血性卒中急性期溶栓患者172例，其中139例在24h内接受抗血小板聚集治疗，另外33例则在24h后接受相应治疗，结果表明，24h内接受抗血小板聚集治疗的患者血管再闭塞率与24h后间差异无统计学意义[0％（0/71）比6％（1/18），P=0.20]，但预后更好，且症状性颅内出血率差异无统计学意义[1.9％（1/52）比0（0/25），P=1.00]。 Li等对41例卒中患者使用阿替普酶溶栓后再行替罗非班静脉输液至少24h，记录患者的出血症状、血管再闭塞以及卒中量表评分，并与单纯使用阿替普酶治疗相比，结果表明，替罗非班早期使用并未增加出血及病死率，且发生血管再闭塞比例更低[替罗非班组：2.4％（1/41），对照组：22.0％（9/41）；调整OR=0.09，95%CI：0.01-0.74，P=0.025]，预后良好患者明显增多[mRS评分为0-1分患者替罗非班组70.7％（29/41），对照组46.2％（18/39），P=0.026]，提示早期使用替罗非班联合阿替普酶较单独使用阿替普酶临床结局更好。 研究表明，早期（24h内）使用抗血小板聚集治疗并未增加再出血风险，相反能够改善患者预后。不过由于样本量较少，且缺乏严谨规范的试验数据，因此需要进行大样本临床试验支持。 3.1.1 替罗非班单独使用：在冠状动脉血栓的治疗中，静脉内单独使用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂（替罗非班），2d后血栓溶解，血管再通。在急性缺血性卒中治疗方面，Zhu等对68例患者单独使用替罗非班进行治疗，通过观察患者病死率、住院期间治疗效果以及随访调查，发现患者血管再通良好，并未检测到有出血症状。Lin等对25例神经影像学检查未见明显动脉闭塞，且超过阿替普酶使用时间窗的急性缺血性卒中患者行替罗非班治疗，对照组入院后使用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板聚集治疗，结果表明，替罗非班组无脑出血及死亡病例，且发病7d及出院时的神经功能明显改善，NIHSS评分低于对照组（P=0.045）；3个月时替罗非班组较对照组预后更好（mRS评分0-1分患者比例：84％比52％，调整OR=10.57，95%CI：1.54-72.33，P=0.016），表明单独使用替罗非班治疗缺血性卒中安全、有效。 3.1.2 替罗非班联合其他药物使用 3.1.2.1 替罗非班联合rt-PA：Seitz等研究替罗非班与rt-PA联合应用治疗急性缺血性卒中的效果及安全性，共入选192例患者，先予以静脉推注20mgrt-PA，接着静脉输入替罗非班48h。患者治疗后NIHSS评分中位数较治疗前明显改善[中位数（范围）：3（0-23）分比10（2-27）分，P<0.01]，mRS评分改善[中位数（范围）：3（0-6）分比4（0-5）分，P<0.05]。12.0％（23/192）患者因颅内出血而死亡，47.9％（92/192）的患者获得了较好的治疗效果（mRS评分为0或1分）。表明替罗非班联合rt-PA使用可以获得较好的治疗效果，而且不增加患者出血率。随着研究进展，两者在剂量与用药时机方面更为精确的联合使用可能会进一步降低出血风险以及改善患者神经功能和生活质量。 3.1.2.2 替罗非班联合尿激酶：Ihn等研究替罗非班与尿激酶联合使用治疗急性缺血性卒中患者的疗效和安全性，共入选13例患者，其中颈内动脉或大脑中动脉闭塞11例，2例患者为基底动脉闭塞；入院时NIHSS评分中位数为18分，从发病至使用替罗非班中位数时间为135min，到动脉内治疗中位数时间为180min，平均使用尿激酶量中位数为200000Ｕ。出院时平均NIHSS评分为6.6（0-15）分，在3个月的随访期间，13例患者中8例神经功能改善。表明替罗非班联合尿激酶使用能够改善患者神经功能及预后。 3.1.2.3 替罗非班联合阿司匹林：替罗非班联合阿司匹林治疗急性缺血性卒中暂未找到临床依据，Wu等为研究替罗非班联合阿司匹林抗血栓效果，将蛇毒RVV-X因子注入小鼠脚掌内，再注入替罗非班与阿司匹林预防治疗，结果显示，替罗非班联合阿司匹林可以完全预防小鼠足底缺血坏死，而对照组的替罗非班联合肝素、替罗非班联合氯吡格雷则出现足底坏死（两组均为6/6，100％），提示替罗非班联合阿司匹林具有良好的抗血栓形成效果。在治疗急性缺血性卒中方面，替罗非班联合阿司匹林或许有一定的发展前景。 3.2 替罗非班在血管内治疗中的应用 3.2.1 替罗非班在动脉溶栓中使用：与静脉给药相比，动脉使用替罗非班具有显著优点：首先，高剂量的替罗非班可以输送到目标血栓，在40min内迅速减小甚至消除血栓，从而实现快速有效地预防再闭塞。其次，小剂量的替罗非班动脉给药可以达到与大剂量静脉给药相同的抗血小板聚集效果，更大程度地减小出血等并发症的发生概率。最后，替罗非班的量可以根据患者用药反应做出调整。 Baik等入选3例Ｍ1段阻塞的患者，动脉内使用替罗非班40min后，均实现了远端血流量的改善，其中2例无狭窄残留，1例患者重度残留狭窄。发病时患者NIHSS评分中位数为18分，术后2周NIHSS评分中位数为2分，且无患者发生脑出血。表明动脉替罗非班治疗对于卒中患者血管再通有效且安全。 Kim等对16例患者行动脉内替罗非班治疗，通过断层扫描以及ＭR血管成像评估血管再通情况。16例患者发病时NIHSS评分平均（16.1±4.4）分，动脉使用替罗非班后，12例患者血管造影改善，7例实现血管完全再通，5例部分再通。9例患者24h内临床改善，9例患者3个月内临床改善，其中1例患者发生颅内出血。试验结果表明，动脉内使用替罗非班可以有效溶解动脉血栓以及预防血管再闭塞，同时具有较高的安全性。 3.2.2 替罗非班在机械取栓、碎栓中应用：动静脉内溶栓治疗对于大部分缺血性卒中患者具有非常好的效果，然而，有些血管内的凝血块或血栓体积较大，使用动静脉溶栓治疗无法溶解或效果较差，而新的血管内治疗技术如机械血栓清除、机械固定、支架置入等已经显示了对血管再通的有效性。 Goh等入选13例急性脑梗死患者（5例大脑中动脉近端，5例颈内动脉，2例基底动脉，1例大脑中动脉远端，均为急性血管闭塞），12例患者应用250μg替罗非班，1例应用500μg。所有闭塞血管在尝试3次支架取栓后均实现再通（1次，9例；2次，2例；3次，2例），其中3例发生手术并发症（2例蛛网膜下腔出血，1例出血性转化），1例患者死亡，8例患者临床改善（mRS评分≤2分）。结果表明，低剂量替罗非班联合机械碎栓可能提高血管再通率。 Kang等在机械碎栓手术时若发现有血管再通后出现狭窄，则再次行机械碎栓辅以动脉内使用低剂量替罗非班，85.7％（144/168）的患者最终血管再通，同时术后未出现症状性颅内出血病例，表明为防止机械碎栓术中血管再次狭窄，辅助使用替罗非班可能是有效和安全的。 Seo等入选18例机械取栓失败患者，给予动脉内注射替罗非班行补救措施，18例患者中，14例实现了血管再通，未开通患者中3例行支架置入并实现了血管再通，治疗后3个月时9例（50.0％）功能预后良好（mRS评分≤2分），表明替罗非班作为机械取栓失败的补救措施是有效的。 然而，部分研究表明，替罗非班可增加机械碎栓的出血风险。Kellert等入选162例缺血性卒中行机械碎栓患者，对128例前循环卒中患者中30例、34例后循环卒中患者中20例患者增加替罗非班治疗，结果表明，在所有机械碎栓患者和前循环卒中行机械碎栓患者中，替罗非班治疗组发生更多致死性脑出血[所有机械碎栓患者：12.0％（6/50）比2.7％（3/112），P=0.03；前循环卒中行机械碎栓患者：13.3％（4/30）比3.1％（3/98），P=0.05]，表明替罗非班与脑出血等不良结果风险增加有关，出血危险性增加与支架置入率较高有关，提示对行机械碎栓或支架置入患者要慎用替罗非班。 3.2.3 替罗非班在支架成形中的应用：支架置入闭塞动脉腔后，通过向血管壁挤压血栓，可将血栓压在支架下面，在闭塞动脉腔内形成一条通道，恢复对闭塞血管的供血。但支架对血管壁产生的压力可能导致粥样硬化斑块破裂以及动脉内膜和内膜下成分损伤，引起血小板活化，导致血小板聚集和急性血栓形成。在这种情况下，使用替罗非班能够有效控制血栓形成，减少再狭窄发生概率。Suh等入选11例急性颅内血管闭塞患者，在支架置入术中辅以动脉内注入替罗非班，结果显示，8例患者实现血管再通，除2例发生无症状性颅内出血外，无其他手术并发症发生。 综上所述，在急性缺血性卒中的血管内治疗中，适宜剂量的替罗非班能有效预防血管再堵塞，且具有较高的安全性。但在机械碎栓及支架置入患者中，需要注意出血可能，同时需要科学的大样本试验进一步验证，为替罗非班的使用提供严谨的参考依据。 04 展望 替罗非班因其较好的抗血小板聚集效果，较短的半衰期以及较低的出血风险，目前在冠状动脉疾病治疗中已得到广泛应用，并有大量基础临床试验辅助研究。而在急性缺血性卒中治疗中，疗效已得到广泛认可，具有抑制血小板聚集、控制血栓形成并且溶解新鲜血栓作用，能有效预防卒中患者血管再闭塞及改善患者预后。但目前替罗非班的应用尚未普及，主要存在的问题有：（1）使用时机存在争议。（2）血管内使用剂量及给药速度无明确推荐，目前普遍用药剂量为：替罗非班用于超时间窗、溶栓禁忌患者及rt-PA溶栓后序贯替罗非班治疗时，静脉注射0.4μg/（kg·min），持续30min，注射结束后0.1μg/（kg·min）静脉泵维持，持续24-48h，rt-PA可适当减少使用剂量。动脉内注射替罗非班根据患者个体情况，平均0.2-1.5mg，如果动脉内给药联合静脉滴注，动脉内给药：1ml/min，0.25-0.5mg，静脉内给药：0.2-0.5mg/h，12-24h。但暂时无相关指南或专家共识提供详细的用药剂量指导。（3）存在继发出血等不良反应，因此需要针对其使用时机、剂量、疗效、不良反应等方面的广泛系统的大样本随机对照试验结果作为参照，以便更好地推广使用。
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