2019年4月25日/医麦客 eMedClub/--TC BioPharm(以下简称: TCB)是同种异体CAR-T免疫肿瘤产品的开发商,也是Gamma Delta T(GDT)细胞疗法的领导者,宣布已启动OmnImmune®(TCB002)的I期临床研究(NCT03790072),这是一种同种异体细胞疗法,由活化和扩增的γδ T细胞组成。 γδ T细胞是淋巴细胞的子集,具有先天性和适应性免疫特性,并且代表癌症和其他疾病的新兴治疗选择。由于αβ T细胞受体是自身免疫的原因,γδ T细胞具有引起移植物抗宿主病(GvHD)的低倾向,因此具有开发“off the shelf(现货)”细胞产品的潜力。 TCB002的首次人体试验是符合ICH GCP标准的开放标签单臂研究,预计将招募9名患者。该研究中的癌症患者患有复发或难治性急性髓性白血病(AML),并且不符合或不同意干细胞移植。目前该试验正在捷克共和国布拉格的血液学和输血研究所(ÚHKT)进行。在2018年底监管批准后,患者招募于2019年1月开始。剂量递增研究正在进行中,第一个患者队列即将完成治疗。 (图片来源:TC BioPharm) TCB002由来自健康供体的γδ T细胞组成,经过大量的扩增和活化,然后进行纯化并配制用于输注给患者。供体的选择是基于一些标准,这些标准旨在确保细胞是癌细胞的强力杀手,而且与患者自身的细胞相比,供体可以成为更有效、更稳定的治疗手段。 事实上,TCB表示,布拉格的这项研究旨在提供有关γδ T同种异体使用的安全性数据,然后在今年晚些时候使用CAR修饰的变体。该公司正逐步开发其专有的GDT CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)平台,将临床开发计划从自体发展为同种异体到CAR修饰产品。 TC BioPharm首席运营官Angela Scott表示:“TCB002首批患者的治疗代表了我们内部产品开发、质量、制造、监管和临床团队以及ÚHKT专家医师共同努力的结果。我们现在专注于成功完成该试验以及我们的CAR-T产品的进展,以治疗具有未满足的临床需求的其他患者群体,作为我们将同种异体CAR-T药物作为主流癌症疗法的战略计划的一部分。“ γδ T细胞,具有广泛前景 γδ T细胞是存在于所有人体内的淋巴细胞(白细胞)的组分,占外周血淋巴细胞的约1-5%。作为免疫系统先天反应的一部分,天然特性使其成为有前途的治疗候选药物。 对来自39种不同恶性肿瘤的18,000个个体肿瘤的基因表达进行的分析表明,γδ T细胞是最可能与阳性结果相关的浸润性免疫细胞。研究人员已经证明,存在各种类型的γδ T细胞,它们都具有略微不同的特性。TCB对所有亚型的力量着迷,并且正在积极开发最适合对抗特定疾病的亚型。 当前,过继性免疫疗法领域的主要目标是产生肿瘤反应性αβ T细胞,应用于多种癌症患者。为了促进肿瘤反应性αβ T细胞的快速产生,已经提出可以用表达编码肿瘤特异性αβ TCR或嵌合受体(CAR)的αβ T细胞。然而,其功效可以在恶性肿瘤细胞丧失/下调抗原表达后降低,这经常响应于治疗本身的选择压力而发生。 与αβ T细胞不同,γδ T细胞不受此限制:一旦γδ T细胞识别出生理应激信号的改变,它们就能非常快速地响应,而不需要通过抗原呈递细胞引发或淋巴系统中的克隆扩增。它们可以立即杀死转化或感染的细胞,吸引常规的适应性免疫系统或自身呈递抗原,以便开始完全发展的全身免疫应答。 γδ T作为细胞治疗载体的优点,还包括:
(资料来源:evaluate) GDT CAR-T平台 — γδ T细胞与CAR的结合 CAR-T细胞疗法无疑是癌症的一大宿敌,许多临床试验都证明了该疗法的适用性,尤其是针对B细胞恶性肿瘤。但是由于靶标的特异性问题,CAR-T细胞疗法所导致的on target/off tumor毒性也是不容忽视的。因此,CAR-T技术受到有限的肿瘤相关抗原的束缚,这也限制了CAR-T疗法可应用的肿瘤范围。 TCB使用GDT 细胞作为CAR技术的平台,利用它们对仅由癌细胞和感染的细胞表达的磷酸化抗原的先天特异性来开发Co-stim CAR。内源性γδ TCR与CAR-T的高亲和力结合物结合;Co-stim CAR编码常规CAR的截短形式,其中不含CD3ζ活化信号组分。合理的设计使Co-stim CAR仅在γδ TCR同时激活时才提供激活信号。 GDT CAR-T平台(图片来源:TC BioPharm) 这确保CAR表达的γδT细胞的细胞毒性作用将集中在表达靶抗原的致病细胞上,而不攻击正常细胞。也就是说,当靶抗原在正常细胞上表达时,γδ CAR-T细胞不被激活,消除了off-tumor毒性。 将天然信号传导机制和GD TCR的选择性与Co-stim CAR的靶向能力和共刺激增强结合到一个自然的“AND gate”中,功能强大,还具有以下几个优点:
早在2017年,TCB与Bluebird Bio就签署了宣布了一项关于γδ CAR-T细胞疗法的战略合作和许可协议。两家公司将共同合作,推进基于CAR的γδT细胞项目进入临床试验,以及其他在研的针对血液肿瘤和实体肿瘤的治疗靶点。 研发管线以“现货”GDT产品为中心(图片来源:TC BioPharm) |
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