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4月26—27日，2019年CSCO指南大会在南京举办。27日大会发布了《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南（2019版）》。本篇报道中，小编将对EGFR敏感突变非小细胞肺癌（EGFRm+NSCLC）的治疗推荐及相关临床证据进行介绍。 2019 CSCO肺癌指南EGFRm+NSCLC治疗推荐 总体而言，2019版《CSCO原发性肺癌诊疗指南》中关于EGFRm+NSCLC相关的治疗推荐与2018版相比更新并不多。下面我们分别就晚期EGFRm+NSCLC的治疗推荐和手术可切除局部晚期EGFRm+NSCLC辅助治疗的推荐进行介绍。 晚期EGFRm+NSCLC 晚期EGFRm+NSCLC的Ⅰ级推荐更新有：①对于二线治疗缓慢进展的患者，增加了第三代EGFR-TKI奥希替尼作为再次检测T790M阳性者治疗的Ⅰ级推荐（1类证据）；②二线治疗快速进展的患者Ⅰ级推荐增加了含铂双药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）（1A/2A类证据）。Ⅱ级推荐更新有：①增加了厄洛替尼+贝伐珠单抗作为一线治疗推荐；②三线治疗（PS=0～2分）安罗替尼的推荐级别由2018版的Ⅲ级推荐调整为Ⅱ级推荐（2A类证据）。 对于EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗，仍以吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼作为Ⅰ级推荐，虽然奥希替尼在一线治疗的临床研究中表现出更好的疗效和安全性，但是新版指南并未更新其推荐级别（Ⅱ级推荐），主要原因或为指南制订时，奥希替尼的一线适应证尚未在国内获批。
可手术ⅢA/ⅢB（T3N2M0）期NSCLC中关于EGFR-TKI辅助治疗的推荐 与2018版相比，2019版指南中对于Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC的治疗推荐变化很少，主要把胸腔镜微创手术提升为Ⅰ级推荐。对于可手术ⅢA/ⅢB（T3N2M0）期原发性NSCLC的治疗，也维持了2018年的推荐。对于临床N2期，预期无法行根治性切除的NSCLC，增加了Durvalumab作为巩固治疗（Ⅲ级推荐）。对于临床N2期单站非巨块型或多站纵隔淋巴结转移、预期可完全切除、EGFR突变阳性或术后检测为EGFR突变阳性的患者，维持了2018版指南中术后辅助EGFR-TKI靶向治疗的Ⅱ级推荐，这主要是基于中国专家开展的ADJUVANT等研究的结果。 由于既往国外靶向药物辅助治疗的研究都以失败告终，还有一些研究结果尚未成熟，因而NCCN的NSCLC临床实践指南最新版（2019V3）和2017年ESMO的早期、局部晚期NSCLC指南中，均未将靶向治疗纳入辅助治疗推荐。中国的临床专家总结国外靶向辅助治疗研究的失败案例，精心设计了ADJUVANT等靶向辅助治疗研究，在NSCLC靶向辅助治疗领域走在了国际前列。
国际指南晚期EGFRm+NSCLC一线治疗推荐更新 NCCN指南 NCCN指南2019V1、V2、V3版的更新中，已将奥希替尼列为EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的首选（preferred）推荐，打破了过去以吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）为主的一线治疗模式。这个推荐更新主要是依据奥希替尼在FLAURA研究中表现出的更好疗效（PFS）、安全性和对于脑转移的控制效果等优势。
ESMO指南推荐 2018版ESMO的转移性NSCLC临床实践指南中，奥希替尼和吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达可替尼一样均被作为晚期NSCLC一线治疗的1类推荐（证据级别A；MCBS评分4分）。
日本指南推荐 2018版日本肺癌临床诊疗指南中，同样将奥希替尼推荐为晚期EGFRm+NSCLC的一线治疗，而且为最高级别推荐。对于EGFR突变阳性，PS评分0～1分的Ⅳ期NSCLC患者，指南推荐单药使用奥希替尼。 泛亚ESMO指南推荐 2019年2月底，由欧洲肿瘤学会委托中国临床肿瘤学会（CSCO）与中国胸部肿瘤协作组（CTONG）牵头组织的泛亚ESMO晚期NSCLC指南正式发布。该指南是在亚洲地区六大肿瘤学会的参与下，由中国学者领衔，历经一年多锤炼取得的共识。在指南推荐中，奥希替尼同样被作为晚期NSCLC一线治疗的最高级别推荐。
奥希替尼用于晚期EGFRm+NSCLC一线治疗的临床证据 奥希替尼被国内外指南推荐用于晚期EGFRm + NSCLC的一线治疗主要是基于FLAURA研究的良好结果。FLAURA研究对比了奥希替尼和第一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼）在初治晚期EGFRm+ NSCLC中的有效性和安全性，研究结果首次在2017年ESMO大会公布，并于2018年1月发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。
FLAURA研究结果显示，相较于第一代EGFR-TKI，奥希替尼显示出了更长PFS、更好的进展后结局、更小毒副反应以及有效预防和控制脑转移等优势。
EGFR-TKI用于辅助治疗的临床证据之ADJUVANT研究 ADJUVANT研究（CTONG1104）是由吴一龙教授牵头、联合全国27家中心、历时8年共同完成的大型Ⅲ期随机对照临床研究，其结果首次于2017年ASCO大会公布，并于同年11月 22日在顶级肿瘤学杂志《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Onclolgy）在线发表。ADJUVENT研究开启了靶向药物辅助治疗的新时代。在研究设计时，ADJUVENT精准选择了完全切除且病理分期为II～IIIA（N1～N2）期的EGFRm+NSCLC患者，而过往的国外研究并未对入组的术后患者进行精准的分期选择；在对照组的设置上，吉非替尼组与化疗组而非安慰剂组进行对照，以比较EGFR-TKI与标准化疗辅助治疗的临床获益。
ADJUVANT研究达到了主要终点：吉非替尼疗效优于长春瑞滨+顺铂（VP方案），具有统计学意义, 中位DFS为28.7个月 vs 18.0个月(HR=0.60, P=0.005) ；3年DFS率为34% vs 27%。吉非替尼不良事件与既往报道一致。当前ADJUVENT研究的OS 数据尚不成熟，但已经可以看到TKI靶向治疗相较于化疗在辅助治疗中的优势，期待这项研究OS的结果。 总结 2019版《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南》中，对于晚期EGFRm+NSCLC的治疗推荐总体变化不大。第三代EGFR-TKI奥希替尼虽然由于在国内的一线适应证未获批，其一线治疗推荐的级别并未提升，但从全球范围来看，多项国际指南均将其作为一线治疗的最高证据级别推荐或优选推荐。随着奥希替尼在国内一线适应证获批的推进及OS数据的发布，预计未来其在国内的临床推荐级别会进一步提升。 对于EGFR-TKI在辅助治疗中的临床指南推荐，基于中国专家主导的临床研究的结果，CSCO指南的推荐可以说是走在了国际前沿。随着ADJUVENT等研究的结果进一步成熟，以及更多辅助治疗研究的开展，EGFR-TKI在辅助治疗中的临床指南推荐，有望进一步被改写。 [1] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南2019[M].北京：人民卫生出版社，2019. [2] Zhong Wenzhao,Wang Qun,MAO Weimin,et al. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage Ⅱ~ⅢA（N1~N2） EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study[J]. The Lancet Oncology,2018,19(1): 139-148. [3] Xu ST, Xi JJ, Zhong WZ, Mao WM3,et al.The Unique spatial-temporal treatment failure patterns of adjuvant gefitinib therapy: a post hoc analysis of the ADJUVANT Trial (CTONG 1104)[J].J Thorac Oncol,2019,14(3):503-512. [4] Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J，et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2018 ,378(2):113-125. [5] Postmus P E , Kerr K M , Oudkerk M , et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Annals of Oncology, 2017, 28(Supplement 4):iv1-iv21. [6] D. Planchard, S. Popat, K. Kerr,et al.Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J].Annals of Oncology,2018,29 (Supplement 4): iv192–iv237. |
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