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文丨粗人 来源丨医学界肿瘤频道 本期提要
01 抗HCC治疗新途径， 打破肿瘤细胞氧化还原平衡！ 来自香港Queen Mary医院及纽约凯特琳癌症中心的研究发现，通过抑制硫氧还蛋白系统中关键酶硫氧还蛋白还原酶1（TXNRD1）可以增加肿瘤细胞内活性氧（ROS）成分，从而抑制HCC细胞的增殖，最终达到抗肿瘤效果，这一研究为肝癌的联合治疗提供了新的方向与思路。该文章于近期发表在Hepatology。 HCC细胞通过清除细胞内ROS达到氧化还原平衡稳态从而维持细胞的生长与增殖。硫氧还蛋白系统是哺乳动物体内重要的ROS清除机制，该系统关键酶TXNRD1高表达在包括HCC、结肠癌等多种恶性肿瘤细胞中均有报道。 为了探索TXNRD1在HCC中的作用以及进一步寻找抗HCC新思路，研究者首先通过对16组人HCC及正常组织进行转录组测序，发现硫氧还蛋白系统中，只有TXNRD1在HCC中表达显著高于正常肝组织，这一结果又通过TCGA库、逆转录定量PCR以及在蛋白水平进一步得到验证。同时发现，TXNRD1在III、IV期HCC中表达相对更高，高表达患者预后更差。  图1 TXNRD1在人HCC中高表达 随后研究者利用2个独立的（shRNA）序列（shTXNRD1-1和shTXNRD1-2）在MHCC97L细胞中敲除TXNRD1。与非肿瘤细胞（NTC）相比，TXNRD1的下调在体内外均可显著抑制细胞增殖和肿瘤形成。敲除TXNRD1后NADPH/NADP+比值降低，ROS在肿瘤细胞内积聚增加。给予肿瘤细胞抗ROS（谷胱甘肽、N乙酰半胱氨酸）干预后，肿瘤细胞数目增加。提示ROS对肿瘤增殖的抑制，进一步说明敲除TXNRD1出现肿瘤抑制的原因为ROS积聚。  图2 TXNRD1的下调导致ROS诱导的肝癌细胞增殖抑制 金诺芬（AUR）是一种类风湿关节炎治疗药物，据报道对TXNRD1具有抑制作用，研究者通过结晶紫染色法观察到所有HCC细胞（人Huh7、MHCC97L、Hep3B、HepG2、PLC/PRF/5）、（小鼠Hepa 1-6）对AUR的反应均呈剂量依赖性。将Huh7肝癌细胞植入裸鼠皮下，接种后7天开始给药，与对照组相比，AUR对肿瘤生长有明显抑制作用。提示HCC细胞对AUR治疗敏感。 为了进一步验证AUR在体内的抗肿瘤作用，作者利用HDTV注射液分别诱导形成p53、Pten敲除成瘤模型，与对照组相比，AUR组对肿瘤具有明显抑制。  图3 AUR在体内具有潜在的抗肿瘤作用 该研究阐述了肝癌细胞依赖抗氧化来维持自身氧化还原平衡及生长优势。AUR抑制TXNRD1可使ROS在肿瘤细胞内大量积累，是抑制HCC肿瘤增殖的有效途径，同时该研究还发现TXNRD1的抑制增强了肝癌细胞对索拉非尼治疗的敏感性，也为未来肝癌的联合治疗提供新的方向！ 02 血浆代谢物检测， 胰腺癌早期诊断的方向？ 近期来自MD Anderson的学者通过筛选胰腺癌与健康人群的血浆代谢物，发现通过特定代谢标志物与先前研究中的蛋白标志物（CA19-9、TIMP1、LRG1）相结合可以提高对胰腺导管腺癌（PDAC）的早期识别。文章发表在JNCI: Journal of the National Cancer Institute。 研究者从埃文斯顿医院和MD Anderson收集了队列1（20例PDAC患者、70例健康者和10例慢性胰腺炎患者）的血浆样本，通过非靶向代谢组学方法筛选出在良恶性组具有表达差异的代谢标志物共79个。随后采用来自印第安纳大学医学院的血浆样本队列2（包括51例胰腺囊肿患者和9例侵袭性导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMNs）患者）进行再次过滤和初步验证。 最终得到了5种血浆代谢物：二乙酰亚精胺Diacetylspermine （DAS）、乙酰亚精胺Acetylspermidine （AcSperm）、溶血磷脂酰胆碱LPC（18:0）、LPC（20:3）以及一种吲哚衍生物。  图4 五种代谢物生物标志物在发现队列1和2中的分布 同时研究者从国际癌症研究机构获得了验证组（39例早期PDAC患者和82例健康对照）的血浆样本，用于血浆代谢物的盲法检验。在验证组中（图5B），五个代谢标志物在PDAC与对照组中均存在显著差异，曲线下面积（AUC）从0.726到0.842。采用固定logistic回归模型将5种代谢物进行组合后得出AUC达0.892，敏感性为66.7%，特异性95.0%。  图5 队列2和验证组中，单个代谢物和组合代谢物曲线的AUC对比 CA19-9作为小分子碳水化合物抗原，虽然广泛应用于临床，但其对早期PDAC的识别具有一定局限性，因此在先前的研究中，作者识别并验证了另外两种蛋白TIMP1和LRG1，作为CA19-9的补充蛋白用于识别早期PDAC。 作者进一步将代谢物组合（5种代谢物）与蛋白组合（CA19-9、TIMP1、LRG1）共同组成蛋白-代谢组，分别比较其与蛋白组合及单独CA19-9在识别PDAC中的价值。 结果发现，在验证组中（图6B），蛋白-代谢组AUC高达0.924（95% CI：0.864-0.983），显著高于CA19-9的0.800（p<0.001）以及蛋白组合的0.863（p=0.02）。提示蛋白标志物与代谢标志物的组合可以更加有效地识别早期PDAC。  图6 队列2和验证组中，蛋白-代谢组和蛋白组合曲线的AUC对比 作者通过血浆代谢标志物组合与先前研究的蛋白标志物组合，为我们展示出了其早期识别PDAC的能力，尽管具有一定局限性，但未来如果能在此基础上进行更大规模的研究，相信可以可以获益巨大！ 03 胰腺癌分子分型研究进展！ 虽然在许多癌症类型（如乳腺癌和结肠癌）中，临床决策都已建立在基于可靠数据的组织病理学标准的基础上，但胰腺癌尚无临床相关的形态学或分子亚型。近期来自加州大学等的研究者为我们综述了胰腺癌分子分型的研究现状及其与胰腺癌的发现、治疗和预后的关系，期待帮助提高胰腺癌的治疗效果。文章发表在Nature Reviews | Gastroenterology & Hepatology。 在PDAC中，KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A四个基因突变占主导地位，突变频率大于50%（图7a）。目前尚无有效药物针对以上四种突变进行靶向治疗，但大量针对KRAS突变激活的研究正在进行，该突变在超过90%的胰腺癌患者中可以检测到。 随着样本量扩大，突变频率在5%-10%的基因包括KDM6A、BCORL1、RBM10、MLL3（也称KMT2C）、ARID1A和TGFBR2。而绝大多数基因突变频率小于5%。单基因突变可以依据分子机制以及生物学通路来分组，且互不排斥（图7b）。该分组有利于了解肿瘤生物特性以及临床前药物的研发。  图7 胰腺癌的基因组变异特征 一些在其他恶性肿瘤中具有预测治疗反应价值的生物标志物（如ERBB2扩增、BRAF突变、BRCA1或BRCA2突变）在PDAC中具有一定临床前价值，但其发生率过低（如ERBB2扩增在PDAC中占2%），正因如此对于这部分研究目前较少开展。  图8 胰腺癌的可操作基因组 2011年，Collisson等采用未经治疗的PDAC切除标本的基于杂交阵列的mRNA数据，定义了三种亚型：经典、类间质（QM-PDA）和外分泌型。 2015年，Moffitt等使用杂交阵列和RNAseq分析了未经治疗的PDAC切除标本和转移瘤。定义了两种亚型，基底样和经典型。 2016年，Bailey等对266例未经治疗的PDAC切除患者进行mRNA杂交分析，其中PDAC包含多种组织学类型。共定义了四种亚型：鳞状型Squamous、胰腺祖细胞型Pancreatic Progenitor、免疫原性型Immunogenic和异常分化内外分泌型（Aberrantly Differentiated Endocrine Exocrine，ADEX）。 鳞状型、QM-PDA和基底样亚型在所有三种分类系统中都有较好的一致性（图9a），并且与预后不良相关（图9b）。  图9 胰腺癌转录组亚型 作者指出胰腺癌的分子分型研究尚处于起步阶段，但近年来已取得重大进展，在未来研究中，我们需要利用PDAC的分子亚型来改进当前治疗的患者选择，并将治疗发展的重点放在分子亚型的以实用性亚组上。将蛋白质组分类与RNA分类相结合，或将免疫基因表达与肿瘤细胞表达相结合，将有很大的希望定义胰腺癌临床相关亚型！ |
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