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MSKCC和哥德堡大学的一项研究上周发表于Nature Medicine，证明了由基因融合事件形成的新抗原可以促进T细胞对头颈癌和其他肿瘤类型的免疫反应，提高了使用检查点阻断免疫疗法治疗某些基因融合阳性肿瘤的可能性。结果表明基因融合是免疫原性新抗原的一类来源，可介导对免疫治疗的反应。 一名头颈部肿瘤使用IO获益的患者 研究人员利用全基因组测序、外显子测序、T细胞受体测序和/或RNA测序来分析一组头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）肿瘤，在MSKCC确认了一名转移性头颈部癌患者，该患者对抗PD-1免疫检查点抑制有异常的完全缓解。 该患者检测出数十种人类乳头瘤病毒血清型呈阴性，免疫细胞浸润率低，缺乏PD-L1免疫检查点染色。然而，当他们对病人原发肿瘤的冷冻样本进行基因组测序时，他们发现了DEK 和 AFF2基因之间新的基因融合的迹象，并通过了RNA测序和荧光原位杂交再次证实。
521例HN肿瘤数据分 另外521例头颈部鳞状细胞癌的RNA测序数据也有助于分析，这些数据是癌症基因组图谱项目的数据，这使得我们可以从免疫细胞浸润、T细胞活化、DEK-AFF2融合以及其他可能影响免疫反应的特征等方面进行研究。 结果表明，免疫系统可以对含有融合相关新抗原的肿瘤作出反应，即使没有其他与肿瘤相关的免疫反应，如增强的突变负荷或明显的免疫细胞浸润。特别是，研究小组发现了针对DEK-AFF2融合新抗原的细胞毒性T细胞活性的迹象。
探索更大样本量肿瘤集合新抗原 在一个有5800多个肿瘤的集合中，他们发现了近四分之一的新抗原产生融合。基因融合新抗原在免疫缺失的微环境或涉及人类白细胞抗原（HLA）免疫位点的明显杂合子缺失的病例中更为常见。
免疫治疗前后新抗原探索 研究小组继续探讨了免疫编辑与融合新抗原之间的关系，评估接受免疫检查点阻断免疫治疗的黑色素瘤患者的治疗前和治疗后样本。发现融合新抗原在治疗后出现下降，特别是在对治疗有反应的患者中。
这些发现突出了一类重要的肿瘤特异性抗原，并对以基因融合事件为靶点的肿瘤，包括低突变负荷和较低免疫浸润的肿瘤具有重要意义，否则这些癌症对免疫疗法的反应就不太稳定。 回顾：ALK+肺癌的I期研究 CheckMate370组E为单臂队列研究，旨在评估ALK易位阳性NSCLC患者一线nivolumab（240 mg每2周）和crizotinib（250 mg每日两次）的安全性。 报告了以下疗效结果（总体最佳缓解）：部分缓解38%（5/13例患者）；疾病稳定23%（2/13 例患者）；疾病进展23%（3/13 例患者）。但是很可惜基于前 13 例患者（该队列计划招募 20 例患者），存在肝脏安全性问题，导致暂停招募，并最终导致永久停止该研究组的招募以及 E 组所有患者停止接受该联合方案治疗。 疗效上看可圈可点，两药联用的问题吗？如果换作检测neoantigen进行免疫单药治疗会怎样？ 41本肿瘤患者指南丛书 点击下方图片即可免费阅读 70个肿瘤相关临床试验招募患者 |
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患者治疗路径，经历过化疗和免疫治疗，在免疫治疗之后可以看到明显的缩瘤，达完全缓解
免疫组化显示PD-L1低表达
测序，FISH和RNA检测显示出DEK和AFF2基因融合
研究人员利用20个冷冻肿瘤样本的RNA测序数据确定了额外的基因融合，这些样本来自于最少突变和免疫浸润的腺样囊性癌头颈癌患者，之后又进行探索由TCGA评估的数十种癌症类型的肿瘤的转录组和外显子序列数据。
文中指出，尽管肿瘤免疫微环境的决定因素是复杂和多因素的，但这些结果揭示了适应性免疫措施与融合新抗原的存在之间的显著负相关。
这里的研究结果对其他低突变负担和/或融合驱动癌症有意义，包括Ewing’s肉瘤中的EWS–FLI1、肺癌中的EML4–ALK、前列腺癌中的TMPRSS2–ERG、ETV6–RUNX1、FGFR3–TACC3、TEL–AML1，以及其他转移癌和驱动融合。有一些证据表明，这些也可能存在其他类型的癌症中，根据先前的体外细胞毒性T细胞反应的报告，融合衍生肽表达于白血病（PML–RARα26, BCR–ABL27,ETV6–AML1和DEK–CAN29）和肉瘤（SYT–SSX30,PAX–FKHR31）。融合相关新抗原是肿瘤特异性新抗原的重要来源。肿瘤融合突破在患者间数据的共享可能与疫苗或工程T细胞疗法有特别的相关性。
