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在未来，我们有可能让心脏再生 通常认为成年哺乳动物（包括人类）心脏中的终末分化的心肌细胞已经退出细胞周期并丧失了增殖能力。因此，成人心脏在心肌梗塞（MI）后不能自我再生，其中大量心肌细胞丢失。尽管在过去几十年中为促进心血管健康做出了许多努力，但心肌梗塞后的心力衰竭仍然是人类死亡率和发病率的主要原因。 然而，最近的一些研究表明，出生后的哺乳动物心脏在各种病理生理条件下具有再生的可能性，从而为修复受损心脏的治疗方法带来了希望。 microRNA（miRNA），是一类约21-23个核苷酸的非编码RNA，由细胞内源产生的发卡（hairpin）结构转录本加工而来。miRNA会通过其种子序列（5‘端第2-8位核苷酸）识别靶基因mRNA 3’UTR上的结合位点，从而调控把基因的表达，进而间接实现对生理病理状态的调控。 之前的研究已经发现多种miRNA是心肌细胞增殖、分化和心脏功能的关键调节因子，通过功能筛选鉴定了多种具有刺激新生儿心肌细胞增殖潜力的miRNA。 近日，陈静海（浙大医学院第二附属医院）、王大之（哈佛医学院）合作在 Nature Communications 杂志发表题为：Therapeutic role of miR-19a/19b in cardiac regeneration and protection from myocardial infarction 的研究论文。 该研究发现，miR-19a/19b能够增强心肌细胞增殖、刺激心肌梗塞后的心肌再生，对心脏具有重要保护作用，使用腺相关病毒AAV递送miR-19a/19b，能够有效治疗心肌梗塞小鼠模型，。表明miR-19a/19b是治疗心力衰竭的潜在治疗靶点。 心力衰竭的主要原因是患病成人心脏中心肌细胞的损失。miR-17-92簇已被证明可调节动物发育和细胞增殖，使用基因突变和过表达的小鼠模型，陈静海团队发现了miR-17-92簇在胚胎、出生后和成年心脏中的心肌细胞增殖中起关键作用。在心肌细胞特异性过表达miR-17-92，可以增强小鼠心肌细胞增殖并保护心脏免于心肌梗塞。 研究团队进一步发现，miR-19a/19b对于分离的新生大鼠心肌细胞体外增殖是必需和充分的。 接下来研究团队把重点放在了miR-19a/19b对心脏再生和对心脏保护作用的研究中。 研究团队向小鼠心内注射miR-19a/19b的模拟物，实验结果表明，注射miR-19a/19b模拟物后，小鼠心梗面积明显减少。 接下来，研究团队使用腺相关病毒9型（AAV9）进行全身递送miR-19a/19b，以实现小鼠体内miR-19a/19b的长效过表达。 实验结果表明，AAV9注射72小时后可以检测到miR-19a/19b表达增加，注射后7天表达显著增加，此时小鼠心脏功能得到明显改善，而且注射后3个月仍检测到miR-19/19b表达增加。这些实验结果表明通过AAV9递送miR-19a/19b，可以实现对心肌梗塞后的长期保护作用。 实验结果表明，通过这两种方法增加miR-19a/19b后，均能有效减少小鼠心肌梗塞对心脏的损伤，有效保持心脏功能。这也证实了miR-19a/19b是预防和治疗心脏病有潜力的治疗靶点。 总的来说，这项研究确定了miR-19a和miR-19b在心肌梗死中保护心脏的功能作用。在成年小鼠中心内注射miR-19a/19b模拟物足以在缺血性损伤后保持心脏功能。最重要的是，对心肌梗塞后小鼠进行全身递送中miR-19a/19b也产生明显的心脏保护作用。 鉴于miR-19a/19b在小鼠心脏中的心脏保护中的作用，以及它们在小鼠和人之间高度保守的事实，miR-19a和miR-19b可能特别适合成为心脏再生和心力衰竭的治疗靶标。 通讯作者介绍 陈静海博士，一直致力于心血管疾病与心脏再生领域的研究。先后在美国南达科达大学桑福德医学院，美国哈佛大学医学院，波士顿儿童医院等研究中心担任博士后、讲师，至2015年3月作为研究员（Principal Investigator, PI）全职加入到浙江大学转化医学研究院、浙江大学医学院附属第二医院。继续从事心脏再生修复的机制与临床转化研究，在缺血性心脏病与干细胞治疗方面的研究尤其突出，同时在小分子心脏保护与促进心肌再生及基因治疗方面有重要贡献。 |
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