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《自然》:心肌确能再生,但凶险无比!科学家首次在大型哺乳动物中实现心肌再生,但却引起了致命的心律失常丨...

2019-05-16  一言之美

 去年,心肌干细胞大牛Piero Anversa被发现造假,其所声称的心肌干细胞并不存在,让心肌再生领域蒙上了一层阴影。

不过这并不能说心肌再生就不可能,毕竟哺乳动物的心肌也不是一点再生能力都没有。比如近日,比萨圣安娜高等学校的Khatia Gabisonia、Fabio Recchia和伦敦国王学院的Mauro Giacca等,就使用microRNA在大型哺乳动物中猪身上,首次实现了心梗后心肌的再生,减少了50%的瘢痕

然而随后,这些猪却大多死于心律失常,或许是注入的microRNA持续不受控制表达引起的,也使得这一心肌再生方法暂时无法走向临床。这项研究发表在Nature上[1]。

《自然》:心肌确能再生,但凶险无比!科学家首次在大型哺乳动物中实现心肌再生,但却引起了致命的心律失常丨科学大发现

时间就是心肌

(来自froedtert.com)

心梗急救领域一直有一句话——“时间就是心肌”。因为成人的心肌几乎没有再生能力缺血的心肌一旦死亡,就只能进行瘢痕修复,在不断跳动心脏上留下一道没有收缩功能的疤,在以后的生活中会引起心室重塑、心衰等一些列问题[2]。

在心脏上祛疤,难度可不小,但也不是不可能。成人的心肌虽说自我修复能力很弱,但并不是完全没有[3],而鱼类、两栖类,乃至刚出生的哺乳动物,也都可以通过心肌细胞的去分化和增殖,实现心肌的再生,修复心脏的损伤[4]。如果能让心肌回到刚出生的状态,是不是就能完美的修复梗死灶了呢?

在2012年,Giacca等人就发现,hsa-miR-199a-3p等几种在人、猪和大小鼠间序列完全相同的microRNA,可以明显刺激成年小鼠心梗后的心肌再生几乎完全恢复心肌功能参数[5]。这次,研究人员在与人更为接近的大型哺乳动物——猪身上,进行了试验。

《自然》:心肌确能再生,但凶险无比!科学家首次在大型哺乳动物中实现心肌再生,但却引起了致命的心律失常丨科学大发现

除了小鼠,二师兄也给人类的健康做出了不少贡献

研究人员人为地阻断了25头猪的左冠状动脉90min,以制造心肌梗死。然后向其中13头猪发生梗死的左室壁中,注射了携带miR-199a的腺相关病毒(AAV),另外12头则注射了空病毒。

注射后,PCR和原位杂交试验表明,转入的microRNA在猪心中稳定而持续的表达,miR-199a的相关靶点也出现了下调。

到了心梗4周后,治疗效果初步显现。接受mircoRNA治疗的猪,心梗瘢痕的大小比那些注射空载体的小了50%功能上,这些接受治疗的心脏,左室射血分数几乎完全恢复!而对照组仍要比正常心脏少20%以上。

《自然》:心肌确能再生,但凶险无比!科学家首次在大型哺乳动物中实现心肌再生,但却引起了致命的心律失常丨科学大发现

对照组(左)心室壁变薄,心室扩张,而治疗组(右)与正常心脏很接近

进一步研究发现,与此前在斑马鱼心脏再生[6]中观察到的一样,注射了AAV6-miR-199a的梗死边缘区,对心脏发育至关重要的转录因子GATA4的表达明显增高。

一切似乎都在向着好的方向发展。

到了心梗后8周,治疗组有3头猪情况很好,心脏瘢痕继续缩小。但是另外7头却在7~8周间,毫无征兆的猝死。幸好其中两头猪身上的植入的微型记录仪记录下了它们死前最后阶段的心电图,让研究人员可以一窥它们的死因。

心电图显示,这两头猪在死前出现了快速性心律失常,并演变为室颤。研究人员猜测,可能是一些低分化的心肌细胞引发了这些致命的心律失常

《自然》:心肌确能再生,但凶险无比!科学家首次在大型哺乳动物中实现心肌再生,但却引起了致命的心律失常丨科学大发现

其中一头猪死前的心电图

为进一步明确死因,研究人员对死亡的猪进行了尸检。在这些猪的心脏中,研究人员发现了一些很奇怪的细胞,它们一簇簇的浸润在心肌中,呈现低分化的成肌细胞表型,细胞增殖标志物Ki67表达水平很高,还存在一些在胚胎阶段和肌肉肿瘤中表达的标志物

更为奇怪的是,这些细胞的miR-199a为阴性,而它们周围的细胞都是阳性。研究人员猜测,可能是由于AAV转入的基因不整合到基因组中[7],miR-199a在心肌细胞增殖中丢失了,或者是转入的miR-199a引起了心肌微环境的改变,进而产生了这些细胞

它们,很可能就是致死性心律失常的罪魁祸首!

《自然》:心肌确能再生,但凶险无比!科学家首次在大型哺乳动物中实现心肌再生,但却引起了致命的心律失常丨科学大发现

这些细胞不表达miR-199a

论文通讯作者Giacca教授表示:“这对这一领域来说是一个非常激动人心的时刻。在用干细胞再生心脏的多次尝试都失败之后,我们第一次在大型动物身上看到了真正的心脏修复。”

但同时,由于试验中很多动物因心律失常而死,Giacca也承认:“我们还需要一段时间才能进行临床试验。我们仍然需要学习如何将RNA应用于大型动物,然后应用于患者,但我们已经知道,这在老鼠身上效果很好。”

目前,研究人员正计划改进microRNA的传递方法,以更精确的控制给药剂量。希望他们早日成功。

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参考文献:

1. GABISONIA K, PROSDOCIMO G, AQUARO G D, et al. MicroRNA therapy stimulates uncontrolled cardiac repair after myocardial infarction in pigs[J]. Nature, 2019.

2. Richardson W J, Clarke S A, Quinn T A, et al. Physiological implications of myocardial scar structure[J]. Comprehensive Physiology, 2011, 5(4): 1877-1909.

3. Bergmann O, Bhardwaj R D, Bernard S, et al. Evidence for cardiomyocyte renewal in humans[J]. Science, 2009, 324(5923): 98-102.

4. Porrello E R, Mahmoud A I, Simpson E, et al. Transient regenerative potential of the neonatal mouse heart[J]. Science, 2011, 331(6020): 1078-1080.

5. Eulalio A, Mano M, Dal Ferro M, et al. Functional screening identifies miRNAs inducing cardiac regeneration[J]. Nature, 2012, 492(7429): 376.

6. Kikuchi K, Holdway J E, Werdich A A, et al. Primary contribution to zebrafish heart regeneration by gata4+ cardiomyocytes[J]. Nature, 2010, 464(7288): 601.

7. Zacchigna S, Zentilin L, Giacca M. Adeno-associated virus vectors as therapeutic and investigational tools in the cardiovascular system[J]. Circulation research, 2014, 114(11): 1827-1846.

  本文作者 | 孔劭凡

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