支气管扩张症-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的流行病学、发病机制与诊治研究进展

本文原载于《国际呼吸杂志》2018年第23期

本文作者：吴玲 梁宗安

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD是一种可以预防和治疗的慢性气道炎症性疾病，以不完全可逆的气流受限为特征。COPD患者的临床特征、对治疗的反应和预后因人而异[1]。因此，需要更多的研究来区分具有相似特征的临床亚型以便于制定个体化和有效的治疗方案[2]。临床上常常通过CT扫描上表现的肺气肿的严重程度、气管壁的增厚和支气管扩张的存在来区分COPD的不同表型[3]。支气管扩张为中等大小支气管不可逆的扩张，继而反复感染导致气道慢性炎症，临床表现为慢性咳嗽、咳痰，有时伴有咯血。在2014年全球慢性阻塞性肺疾病指南(GOLD)中，首次把支气管扩张列为COPD新的合并症，并表示把COPD合并支气管扩张作为一种独特的表型对待，指出其预后较差，其原因与潜在的病原微生物慢性感染或细菌定植引起的频繁急性加重相关[4]。COPD患者中支气管扩张的患病率较高，尤其是病程后期。

1 流行病学特征

COPD和支气管扩张症在人群中非常普遍。COPD居全球死亡原因的第4位，预计到2020年将升至第3位。在西班牙，高达10%的成年人患有COPD，而65岁以上的男性10%患支气管扩张症^[5]。在不同的研究中，因为研究人群、纳入标准等差异，支气管扩张症-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征(bronchiectasis-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，BCOS)的患病率不同，大概在4%～72%不等^[6,7]。Agusti等^[8]对COPD进行跨国纵向评估以确定预测替代终点(Eclipse)研究发现，发现所有GOLD分期的COPD患者合并支气管扩张的患病率为4%。O′Brien等^[9]观察到，初次诊断为COPD的患者中大约1/3通过CT检查可发现支气管扩张，即使肺功能是正常的情况下。在西班牙的一项研究中，57.6%的中-重度COPD患者中出现支气管扩张，而土耳其的研究中患病率为33%^[10]。在德国，2005～2011年间，全国医院以支气管扩张为首诊疾病的住院患者中有高达39.2%合并COPD^[11]。Mao等^[12]对上海肺科医院就诊的稳定期COPD患者分析研究，在高分辨CT(high resolution computed tomography，HRCT)扫描下，34.7%(311/896)合并支气管扩张。另外，国内Jin等^[13]对190例稳定期COPD的患者的一项研究中，发现45.8%(87/190)合并支气管扩张。Du等^[14]进行了一项荟萃分析，纳入了14项国外高质量观察性研究，共5 329例COPD患者，发现约29%的患者合并支气管扩张。尽管COPD中合并支气管扩张的患病率差异很大，但各个研究一致认为是COPD严重程度增加与合并支气管扩张发生率较高有关。因缺乏对BCOS的重视，到目前为止，我国尚无相关的完整的流行病学资料。因此，我国BCOS的患病率仍不清楚，仍需进行大规模的流行病学调查。

2 发病机制

目前BCOS的发病机制还不完全清楚。大约30年前，Cole提出了由潜在致病微生物(potentially pathogenic microorganisms，PPM)引起的慢性支气管感染，这种慢性支气管感染引起支气管炎症持续存在，通过释放细菌和炎性蛋白水解产物逐步破坏支气管壁，导致气道重塑和对局部防御机制的损害，这反过来促进了支气管树中的PPM持续存在，形成恶性循环[15]。Cole恶性循环(Cole′s vicious circle)可能是BCOS的发病机制(图1)。在BCOS中，慢性定植PPM分离率高，说明气道内细菌负荷增加，气道黏膜清除功能障碍，反复发生感染导致气道阻塞，而气道阻塞容易诱发感染，两者形成恶性循环，气道炎症反应加剧，气流受限程度进一步加重，气道结构破坏更厉害，形成持久性支气管扩张。在BCOS中，中性粒细胞及T淋巴细胞为主要的炎症细胞，中性粒细胞释放导致肺结构损伤的蛋白酶，而T淋巴细胞引起支气管周淋巴结肿大和慢性气道炎症[16,17]。由于慢性支气管感染导致许多抗生素的活性降低，支气管扩张的存在使得根除PPM更加困难，因此这个过程转变为慢性，从而增加了COPD患者反复加重的频率和严重程度。一项通过对总共纳入742例COPD患者的荟萃分析提示，PPM与BCOS密切相关，特别是气道分离的铜绿假单胞菌[18]。Kim等[19]研究显示3%～20%的BCOS患者能分离出铜绿假单胞菌，并且更常见于严重疾病患者和急性加重期患者。Patel等[20]的研究中发现，气道分离的铜绿假单胞菌会增加3年病死率，延长住院时间，增加BODE指数评分，增加的全身激素的使用量。除此之外，另外有相关文献报道BCOS还与曾患肺结核病史及血清总免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)水平相关[21]。长期吸烟的老年男性患者更易发生BCOS，相关研究表明烟草暴露为慢性气道炎症发生的最重要的原因之一，同时也是支气管扩张发生基本机制[22]。从病理生理角度来看，COPD合并支气管扩张可能存在以下3种情况：①COPD患者气道炎症反应失调和反复发生感染，形成恶性循环而引起支气管扩张；②非吸烟者由于其他原因导致的支气管扩张症出现了固定性气流受限，从而诊断为COPD；③同一患者同时存在COPD和支气管扩张症两种疾病[23]。尽管做了许多研究，但BCOS的发病机制目前尚未完全清楚，还需进一步研究及探讨。

3 临床表现及诊治

研究发现，在COPD患者中，与支气管扩张发生率较高相关的因素包括高龄、男性、吸烟，以及既往反复感染病史[24,25]。临床上表现为每日咳嗽频率增加，脓痰增多，呼吸困难更重，气流受限更明显，急性加重频率更频繁，程度更严重，运动耐量下降，PPM分离率更高，肺功能下降更明显，白蛋白水平更低，炎性标志物水平更高[24]。Patel等[20]发现BCOS痰液中的IL-6、IL-8浓度及外周血中的CRP、ESR均较单纯的COPD高。Gatheral等[25]发现COPD患者支气管扩张的严重程度与气管壁增厚程度密切相关，而非肺气肿。该项研究提示BCOS患者可能存在两种表型：一种是轻度支气管扩张合并严重的肺气肿改变，主要见于高龄患者，长期大量吸烟，以呼吸困难和运动耐量下降为主要表现，肺功能多以阻塞性通气功能障碍为主；另一种是弥漫性支气管扩张伴支气管壁增厚，主要见于年龄稍小的患者，表现为大量咳痰和反复急性加重，肺功能示阻塞性或混合性通气功能障碍。O′Brien等发现，在COPD患者中观察到的支气管扩张通常是圆柱状的(72%～90%)，主要在肺底(1%～52%)，双侧(7%～52%)，影像学评分为中等评分[26]。随着HRCT的广泛开展，COPD中的支气管扩张的检出率越来越高。HRCT对支气管扩张的诊断敏感性高，甚至可以达到94%[27]。BCOS中确定首诊疾病很重要，同时也很具有挑战性，关系到其治疗方案及预后。一般来讲，长期大量吸烟或暴露于粉尘中的患者，咳嗽，气紧，没有感染症状，肺功能提示为固定气流受限，CT提示肺气肿、肺大疱及周围有轻度支气管扩张，则考虑COPD为首诊诊断。而吸烟少，长期咳嗽、咳大量黄脓痰，急性期常伴咯血、发热，HRCT提示典型的支气管扩张影像，肺功能提示阻塞性或混合性通气功能障碍，则考虑支气管扩张为首诊诊断。Busch等[28]发现，在COPD中即使三联疗法，患者也可能出现反复急性加重，其中一个原因即是缺乏对其中的BCOS的感染方面的相关治疗。因此，对于COPD频繁急性发作的患者必须进行胸部HRCT扫描，发现支气管扩张症时，必须接受COPD和支气管扩张症两方面的治疗，后者主要在于控制慢性和急性感染。BCOS患者肺功能及肺部结构损伤加重，更容易造成病情加重，发作频率增加，病原体更复杂，耐药性更强。因此，临床治疗难度更大[29]。吸入性抗生素对支气管扩张患者痰中的铜绿假单胞菌有抑制作用，在支气管扩张诊疗指南中被推荐应用[30]，但不适用于稳定期的COPD。因此，对于BCOS的疗效也尚无定论。支气管扩张指南推荐的抗生素使用疗程为14 d，而COPD通常更短，一般为3～7 d，故相对于单纯COPD，在BCOS中，抗生素使用时间可能会更长[23]。Santos等[31]的研究提示在BCOS中可以使用大环内酯类药物或者罗氟司特，其在中性粒细胞性炎症及具有慢性咳嗽、咳痰的患者中是有效的。2016年GOLD提出，治疗COPD患者中的支气管扩张症，推荐在COPD常规治疗策略中加入支气管扩张症的传统治疗方案，可能需要更为积极和更长疗程的抗生素治疗。对于BCOS的诊治，目前仍无系统的相关研究或指南，临床仍需进一步探索。

图1 BCOS的发病机制

4 预后

COPD合并支气管扩张可能预示着预后不良，特别是在加重频率和病死率方面[14]。Mao等[12]发现，在5年随访中，BCOS患者病死率是无支气管扩张COPD患者的1.77倍。在BCOS中，支气管扩张的严重程度，与每年的住院次数及住院天数密切相关[32]。Martínez-García等[33]的最近的一项研究，纳入了201例合并典型支气管扩张的COPD患者，发现BCOS与急性加重相关，可以预测48个月的病死率，并提出支气管扩张是中-重度COPD患者病死率的独立危险因素。Goeminne等[34]的一项单中心研究显示，BCOS病死率较单纯支气管扩张增加近3倍。另有研究表示，在初始诊断为支气管扩张症的患者中，固定气流阻塞被认为是疾病严重程度的一个标志，可以鉴别预后较差的患者。在初始诊断为COPD患者中，合并解剖上气道异常的支气管扩张常常被认为是COPD疾病谱的一种表型。

5 小结

综上所述，BCOS可能是COPD感染表型的一种亚型或演变，其特征是由PPM引起的慢性支气管感染和频繁的加重。BCOS以高龄、长期大量吸烟、男性多见，表现为急性加重更频繁，脓痰更多，炎性标志物更高，肺功能更差，运动耐量下降，反复定植菌感染，病死率更高。临床医师在工作中往往对BCOS认识不足，以致于治疗效果欠佳。对于频繁加重的COPD患者，应尽早使用HRCT进行分型及识别BCOS。在BCOS治疗过程中使用更长时间的抗生素可能临床效果更好。

（参考文献略）