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全世界有超过1亿人患有精神分裂症或双相情感障碍，其特征是出现幻觉、妄想和不规则的思维过程。它们都与神经递质多巴胺的过度分泌有关，多巴胺是寻求奖励行为、情绪反应、学习和运动等功能的关键调节因子。 虽然确实存在有效的药物，但它们往往具有挑战性的副作用，如冷漠、体重增加和不受控制的运动障碍(dyskinesias)，这种运动通常与帕金森氏病有关。目前，还没有有效的生物标志物来筛查和跟踪这两种疾病的进展。 自20世纪70年代以来，我们已经知道抗精神病药物的有效性与它们阻断多巴胺信号传导的能力直接相关。然而，触发大脑中过量多巴胺并导致精神病症状的确切机制尚不清楚。现在有了一种生物学上的解释，可以帮助患有这些疾病的人做出真正的改变。新发现的精神分裂症和双相情感障碍的表观遗传学热点，可能为科学家们提供了一条新的道路，可用于设计更有效的治疗方法和基于生物标志物的筛查策略。该研究发表在5月3日出版的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。 研究概况 受损的神经过程，包括多巴胺失衡，是主要精神病发病机制的核心，但分子起源尚不清楚。研究小组对精神分裂症或双相情感障碍患者（n=55）前额叶皮层分离的神经元进行了多组学研究，并将其与健康对照组进行了比较（n=27）。 结果发现，主要精神病中的DNA甲基化、转录组学和遗传-表观遗传学相互作用集中在神经发育、突触活动和免疫功能的通路上。在主要的精神病神经元中观察到胰岛素样生长因子2 (IGF2)基因中一个增强子显著的低甲基化。这个IGF2基因的增强子中，有一组表观遗传标记，可以开启和关闭基因。IGF2是突触发育的关键调控因子。增强子是DNA的一部分，可以帮助激活基因，在大脑和其他组织疾病的发展过程中发挥重要作用。 染色质构象分析显示，这种增强子靶向附近的负责多巴胺合成的酪氨酸羟化酶(TH)基因。它可以控制酪氨酸羟化酶的基因的活性，这种基因会产生一种能抑制多巴胺的酶。当增强子在表观遗传学上被激活时，多巴胺的产生就会失调，导致大脑中的化学物质过多。 在患者中，研究者发现IGF2增强子的低甲基化与TH蛋白水平的升高有关。在小鼠中，Igf2增强子缺失破坏TH蛋白和纹状体多巴胺的水平，并诱导影响神经元结构和信号传导的转录和蛋白质组异常。 研究数据表明，IGF2增强子的表观遗传激活可能增强与主要精神病相关的多巴胺合成。这个位点的分子变化可能解释了为什么多巴胺引起的精神病常常伴随着大脑突触的破坏，这是一种毁灭性的双重打击，会促进症状的出现。 研究意义 Labrie和她的同事们发现的这一组表观遗传标记，可以加速多巴胺的产生，同时扰乱大脑的突触，而突触是负责健康功能的神经信息快速传递的中枢。其结果就是大脑的组织结构和化学平衡发生灾难性的改变，从而加剧了精神病的症状。 研究者称“我们看到的是一个连环打击——大脑被过多的多巴胺淹没，同时失去了这些关键的神经连接。和许多其他神经系统疾病一样，精神分裂症和双相情感障碍通常有早期或前驱期，开始于明显症状出现前数年。我们希望，我们的发现可能导致新的生物标志物来筛查风险，从而可进行更早的干预。” 该研究控制了遗传因素、性别、种族、治疗史和吸烟等生活方式的影响，结果在该疾病的实验模型中得到验证。研究使用了先进的计算策略来了解大脑细胞中发生的事件，这些事件构成了精神疾病的基础。研究结果通过对疾病模型的进一步研究得到了加强，这种综合方法也为该结果提供了重要依据，我们相信这将推动对IGF2基因增强子的进一步开创性研究。 Shraddha Pai, et al.Differential methylation of enhancer at IGF2 is associated with abnormal dopamine synthesis in major psychosis. Nature Communications, 2019; 10 (1) DOI:10.1038/s41467-019-09786-7 |
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