 Paget提出的癌症转移的“种子和土壤”理论帮助众多科学家在癌症领域取得一次又一次突破。细胞作为“种子”，其发生和转移依赖于周围的微环境“土壤”，近日，麻省理工学院的科赫综合癌症研究所的研究人员在线发表在《PNAS》杂志上的一篇文章中，描述了一种靶向肿瘤和转移的新方法，而该方法的发现很大一部分成就则要归功于以上理论。 肿瘤微环境(TME)是指包括细胞外基质(ECM)、基质细胞、肿瘤和基质细胞分泌的生物活性分子以及淋巴和血管系统。细胞外基质是围绕正常细胞和癌细胞的蛋白质网络，ECM是肿瘤微环境中的一个重要因素，ECM对肿瘤的增殖、血管发生、黏附、移动、侵袭和转移的影响巨大。在形成肿瘤的过程中，肿瘤细胞必须与ECM形成附着并与其他细胞如肿瘤相关的嗜中性粒细胞、肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)和骨髓衍生的抑制细胞等进行交流，接着定殖微环境并形成转移。 不像肿瘤细胞本身，这些细胞外基质蛋白不会随着癌症的进展而发生突变，因此，针对细胞外基质的靶向治疗比起试图阻止肿瘤细胞本身扩散是更好的治疗方法。纳米抗体有一种独特的性质，即其具有强的靶向能力。麻省理工学院科赫癌症综合研究所利用纳米抗体携带显像剂，从而可以准确地可视化转移性癌症。 研究人员选择使用羊驼的纳米抗体，因为它们比传统的抗体要小。具体而言，与人和其他动物的免疫系统产生的抗体不同，前者由两条“重蛋白链”和“轻链”组成，而来自骆驼类动物的抗体（如羊驼）只含有两个重链的两个拷贝。从这些重链抗体中提取的纳米抗体包含了一个比传统抗体小得多的单一结合区域。 海因斯及其团队将这些纳米抗体引导到肿瘤胞外基质（ECM）或者ECM靶向显像剂，但这种引导并不是针对癌细胞本身，而是针对包围着癌细胞的肿瘤微环境。这些标志物对于许多肿瘤是常见的，但通常不出现在正常细胞上。通过这种方式，纳米抗体能够比常规抗体更深入地穿透人体组织，并且可以更迅速地从治疗后的循环中被清除。 为了开发纳米抗体，研究小组首先用混合的细胞外基质蛋白免疫羊驼，或者从人大肠或乳腺癌转移的病人样本中提取的细胞外基质。然后他们从羊驼的血细胞中提取RNA，放大这些纳米抗体的编码序列，并生成文库，从这些文库中分离出特异性抗ECM纳米抗体。 当他们将纳米抗体注射到患癌症的小鼠体内，并使用无创性的PET/CT成像扫描小鼠时，他们发现肿瘤和转移灶清晰可见。这样，纳米抗体就可以用来帮助成像肿瘤和转移瘤。但同样的技术也可以用于治疗肿瘤或转移，海因斯表示，“我们几乎可以将任何我们想要的东西与纳米体结合起来，包括药物、毒素或高能同位素。” 由于其他疾病，包括心血管疾病、炎症性疾病和纤维化疾病，细胞外基质也会发生类似的蛋白改变。因此，同样的技术也可以用于治疗这些疾病的患者。同样在最近发表在《PNAS》上的一篇合作论文中，研究人员证明了这项技术的有效性，利用它来开发用于靶向实体肿瘤的纳米抗体抗原受体（CAR）T细胞。 CAR-T细胞疗法在治疗血液癌症方面已经被证明是成功的，但在治疗实体肿瘤方面效果不佳。通过靶向肿瘤细胞的细胞外基质，以纳米颗粒为基础的CAR T细胞聚集在肿瘤微环境中，成功地抑制了肿瘤细胞的生长。研究人员目前正计划开展进一步研究，开发用于治疗肿瘤和转移瘤的纳米抗体技术。让我们拭目以待。 参考文献： Yushu Joy Xie，Michael Douganc Noor Jailkhanid Nanobody-based CAR T cells that target the tumor microenvironment inhibit the growth of solid tumors in immunocompetent mice |
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