 恶性细胞从原始肿瘤扩散到身体其他部位，称为转移，是全球癌症死亡的主要原因。 早期发现肿瘤和转移可以显着提高癌症的存活率。然而，预测癌细胞何时会脱离原始肿瘤，以及它们将在体内形成新病变的位置，是非常具有挑战性的。 因此迫切需要开发用于成像，诊断和治疗肿瘤，特别是早期病变和转移的新方法。 之前关注肿瘤细胞本身的尝试通常被证明是不成功的，因为癌细胞突变的趋势使它们成为不可靠的靶标。 细胞外基质是围绕正常细胞和癌细胞的蛋白质网络，是肿瘤细胞微环境的重要组成部分。通过为其生长和存活提供信号，基质在肿瘤生长和进展中起重要作用。 当研究人员研究这种微环境时，他们发现某些蛋白质在肿瘤和其他疾病部位周围的区域很多，但在健康组织中却没有。 Hynes说，更重要的是，与肿瘤细胞本身不同，这些ECM蛋白在癌症发展过程中不会发生变异。海因斯说：“靶向ECM提供了一种更好的方法来攻击转移，而不是试图首先防止肿瘤细胞自身扩散，因为他们通常在患者进入诊所时就已经这样做了。” 研究人员开始开发一种免疫试剂库，旨在专门针对这些ECM蛋白，基于相对微小的抗体或来自羊驼的“纳米抗体”。这个想法是，如果这些纳米抗体可以部署在癌症患者身上，它们可能会被成像以显示肿瘤细胞的位置，甚至可以提供药物的有效载荷。 研究人员使用羊驼的纳米抗体，因为它们比传统抗体小。具体而言，与由两个“重蛋白链”和两个“轻链”组成的人和其他动物的免疫系统产生的抗体不同，来自骆驼科动物如羊驼的抗体仅含有两个拷贝的单个重链。 Hynes说，衍生自这些仅有重链的抗体的纳米抗体包含比常规抗体小得多的单一结合域。 以这种方式，纳米抗体能够比常规抗体更深地渗透到人体组织中，并且在治疗后可以更快地从循环中清除。 为了开发纳米抗体，该团队首先用来自结肠直肠癌或乳腺癌转移的人类患者样品的ECM蛋白混合物或富含ECM的制剂免疫羊驼。 然后，他们从羊驼血细胞中提取RNA，扩增纳米抗体的编码序列，并生成从中分离出特异性抗ECM纳米抗体的文库。 他们证明了使用靶向称为EIIIB的蛋白质片段的纳米抗体的技术的有效性，其在许多肿瘤ECM中是普遍的。 当他们将附着在放射性同位素上的纳米抗体注射到患有癌症的小鼠体内，并使用非侵入性PET / CT成像（临床上使用的标准技术）扫描小鼠时，他们发现肿瘤和转移灶清晰可见。通过这种方式，纳米抗体可用于帮助对肿瘤和转移瘤进行成像。 但Hynes说，同样的技术也可用于为肿瘤或转移提供治疗方法。“我们几乎可以将任何我们想要的东西偶联到纳米体上，包括药物，毒素或更高能量的同位素，”他说。“因此，成像是概念的证明，它非常有用，但更重要的是它导致的，即用治疗剂靶向肿瘤的能力。” 由于其他疾病，包括心血管疾病，炎症和纤维化疾病，ECM也经历类似的蛋白质变化。因此，相同的技术也可用于治疗患有这些疾病的人。 在最近发表在美国国家科学院院刊上的一份合作论文中，研究人员通过使用该技术开发基于纳米抗体的嵌合抗原受体（CAR）T细胞来证明该技术的有效性，该细胞旨在针对实体肿瘤。 已经证明CAR T细胞疗法在治疗血液癌症方面是成功的，但它在治疗实体瘤方面效果较差。 通过靶向肿瘤细胞的ECM，基于纳米抗体的CAR T细胞集中在肿瘤的微环境中并成功地减少其生长。 普林斯顿大学分子生物学教授Yibin Kang表示，ECM已经被认为在癌症进展中发挥着至关重要的作用，但很少有基于癌症ECM特殊性的诊断或治疗方法。 “Hynes及其同事的工作在这一领域开辟了新天地，优雅地展示了针对癌症中ECM蛋白特定异构体的纳米抗体的高灵敏度和特异性，”Kang说。“这一发现为早期发现癌症和转移，对治疗反应进行敏感监测以及向肿瘤特异性输送抗癌药物提供了可能。” |
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