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21基因检测复发风险评分低的患者，可以规避辅助化疗；而对于大多数复发风险评分中等的患者，化疗的获益尚未明确。TAILORx研究旨在探索对于中等复发风险（11-25分）的患者，化疗是否有益。这一研究入选今年ASCO的4大重磅研究之一，并作为LBA发布。近期，TAILORx研究全文发布在《新英格兰医学》杂志。 背景 乳腺癌是美国以及全球女性发病率最高的肿瘤。在美国，HR阳性，腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者约占总体人群的一半。既往研究显示，辅助化疗可以降低患者的复发风险，其中年轻患者从中获益更多，而与患者的淋巴结状态、病理分级或是否使用辅助内分泌治疗无关。基于这一研究结果，国家卫生研究院推荐大多数患者接受辅助化疗，以降低乳腺癌病死率。然而，其中大部分的患者可能不需要接受化疗。 21基因复发风险检测（Oncotype DX）是目前商业化的多基因表达检测之一，可以预测HR阳性乳腺癌患者的预后。21基因检测的复发风险评分为0-100，当得分>=31或>=3126分时，提示患者可以从化疗中获益；当复发风险评分较低（0-10分），提示患者10年的远处复发风险较低（2%），不太可能从辅助化疗中受益。尽管专家组推荐患者进行21基因检测，对于绝大多数复发评分为中等的患者，化疗是否带来获益仍然未知。 TAILORx研究旨在探索对于中等复发风险（11-25分）的患者，化疗是否有益。这是一项前瞻性的研究，可以提供最高级别的证据，以评估这一检测的临床意义。此外，这一研究还有另外一个目的，前瞻性的确认低复发风险（0-10分）患者，单纯接受内分泌治疗的远处复发率也较低。 方法 这一前瞻性的研究入组了年龄18075岁，HR阳性，HER2阴性，腋窝淋巴结阴性的乳腺癌，符合NCCN指南推荐的需要或考虑接受辅助化疗。根据患者21基因检测的复发风险得分，患者随机分配至4个治疗组中的任意一个。复发风险为10或以下的患者，分配接受单纯内分泌治疗；复发风险为26或以上的患者，分配接受化疗+内分泌治疗；得分中等的患者（11-25分），进行随机，分配接受内分泌治疗或化疗+内分泌治疗。主要研究终点为无浸润性生存，定义为无浸润性疾病复发、第二原发肿瘤或死亡。重要次要研究终点包括无远处复发，无远处或区域复发和总生存。 结果 2006年4月7日至2010年10月6日，共10273例患者符合入组标准，其中9719例患者有随访信息，纳入主要分析集。6711例（69%）患者复发风险评分为11-25，1619例（17%）患者复发风险评分为10分或以下，1389例（14%）患者复发风险评分为26或以上，见下图1。在复发风险评分为11-25分的患者队列中，无浸润生存和总生存的中位随访日期分别为90和96个月。 图1. 患者的入组流程 复发风险评分为11-25分的患者队列的辅助治疗：内分泌治疗的中位时间为5.4年，两个随机分配治疗组的治疗周期相对，其中约35%的患者辅助内分泌治疗超过5年。分配接受化疗的患者，最常见的化疗方案为多西他赛环磷酰胺（56%）和含蒽环类方案（36%）。在绝经后女性中，最常见的内分泌治疗方案为芳香化酶抑制剂（AI，91%）；绝经前女性中，最常见的内分泌治疗方案包括他莫昔芬单药或他莫昔芬序贯AI（78%），其中13%的绝经前女性患者使用卵巢功能抑制。总体而言，未服从分配接受治疗放哪的患者占11.8%，其中分配至单纯内分泌治疗组的患者占5.4%，分配至接受化疗+内分泌治疗组的患者占18.4%，见下表1。在接受分配研究治疗方案的患者中，两组患者的某些基线特征存在差异。 表1. ITT人群的基线特征 复发风险评分为11-25分的患者队列的无浸润生存和其他终点指标：在最后分析中，两组患者共836例患者出现浸润性疾病复发、第二原发癌或死亡（即达到主要研究终点无浸润生存期），其中338例（40.4%）患者以乳腺癌复发作为第一事件，199例（23.8%）为远处复发。在ITT人群中，无浸润生存期对比，单纯内分泌治疗不劣于化疗联合内分泌治疗，HR 1.08；95%CI 0.94-1.24；P=0.26，图2A。在其他终点指标的分析上，内分泌治疗也不劣于化疗联合内分泌治疗，包括无远处复发（HR 1.10；P=0.48，图2B）；无远处或局部复发（HR 1.11；P=0.33，）和OS（HR 0.99；P=0.89，图2B）。 遵循分配治疗方案患者的分析结果与ITT人群一致，无浸润生存期两组HR为1.14；95%CI 0.99-1.31；P=0.06；无远处转移复发生存HR为1.03；P=0.81；无远处转移或局部复发生存HR为1.12，P=0.28；OS HR为0.97；P=0.78。在遵循研究方案治疗的患者中，9年无浸润生存期两组分别为83.1%和84.7%。 图2. 复发风险评分为11-25分患者的临床终点分析 所有复发风险评分患者和所有治疗组患者的生存率分析：所有治疗组患者预期的5年和9年生存率显示见下表2。在ITT人群中，复发风险评分为11-25分的患者，接受单纯内分泌治疗或内分泌+化疗的患者，9年的无复发浸润生存率分别为83.3%和84.3%；9年的无远处复发生存两组分别为94.5%和95.0%；9年的无远处或局部复发生存两组分别为92.2%和92.9%；9年OS率分别为93.9%和93.8%。当分别分析不同复发风险患者（<=10,11-25和>=26）及其治疗组别，发现无浸润生存、复发和死亡风险存在显著差异（P<0.001），其中复发风险>=26分的患者，事件率最高。 表2. ITT人群中接受分配治疗方案的患者，不同复发风险评分患者的5年和9年生存率估计 复发评分11-25分患者亚组分析结果：研究者进一步进行了亚组分析探索哪些患者可以从化疗中获益。分析的亚组包括复发风险评分（11-15 vs 16-20 vs 21-25或11-17 vs 18-25），肿瘤大小（<=2cm vs >2cm），组织学分级（低 vs 中等 vs 高），临床风险分类（高 vs 低）和绝经状态（绝经前vs 绝经后）。在年龄50岁或以下的患者中，化疗相比于单纯内分泌治疗，与更低的远处复发风险相关（5年和9年无远处复发生成差值分别为0.8和1.6）；此外在复发风险评分21-25分的患者，也观察到相似的现象（5年和9年无远处复发生成差值分别为3.2和6.5），尽管两组患者的OS相似，见下表3。相反，在年龄50岁或以下，复发风险评分为0-15分的患者占40%，这些患者接受单纯内分泌治疗的9年无远处复发生成率为2%。 表3. ITT人群中年龄50岁或以下接受分配治疗方案的患者，不同复发风险评分患者的5年和9年生存率估计 结论和讨论 在这一前瞻性随机研究者，6711例HR阳性，HER2阴性，腋窝淋巴结阴性且21基因检测复发风险评分为11-25的患者，内分泌治疗不劣于化疗+内分泌治疗，这就证实在这类患者中，辅助化疗并不能给患者带来获益。这一研究结果提示，采用21基因检测可以发现85%以上的早期乳腺癌患者可以规避化疗，尤其是年龄50岁以上，复发风险评分25分以下的患者，以及50岁以下复发风险评分为15或以下的患者。目前，正在进行相关的研究评估在HR阳性，腋窝淋巴结阳性患者中，21基因检测的临床意义。 Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med 2018;379:111-21. |
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