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专家简介 程书权 桂林医学院传染病教研室副主任，主任医师，教授，硕士研究生导师；桂林市传染病与肝病学会主任委员，桂林市传染病医院肝病科主任。 病例回放 老刘，资深乙肝患者，别看年龄仅有48岁，感染HBV已有30多年的历史，母亲和哥哥也是乙肝。8年前检查是HBeAg阳性，ALT最高达350U/L、AST297U/L，HBV DNA载量3.2x10^7拷贝/ml。开始应用阿德福韦酯每天一片，间隔3～4个月定期复查，肝功能、病毒学、肝脏B超等都很正常。吃药时间久了，难免就有了懈怠和浮躁心理。去年听朋友老张说自己的高血压采用“降阶梯疗法”血压控制的也很好，且药吃得少，也不用担心有什么副作用，他忍不住动了心，就把自己雷打不变的每天1片的用量擅自改成每天半片，过了3、4个月一体检上述指标居然都没有什么问题，于是又改成隔日吃一片。最近的几次检查，ALT总在50～70U/L之间徘徊，病毒载量也上浮到10^3拷贝/ml左右，但也没有升得更高。前两次认为是检验误差，没太在意，最后一次竟到了3.5x10^4拷贝/ml，做耐药性检测也没有发现突变基因。看到同期治疗的病友一个个喜笑颜开，老刘不禁心中嘀咕：同为乙肝，为什么我的治疗效果没有别人的好？ 看到复诊时老刘一脸乌云，医生仔细询问他的用药情况，老刘吞吞吐吐地讲了隔日服药的事。深入交谈后医生得知他这两年把戒了多年的饮酒习惯也放开了，虽没有以前喝的那么大量，却也是隔三差五应酬不断。找到了事情的根源，医生晓以利害让他果断戒酒，并恢复原来的服药剂量。过两个月再复查，那些回升的指标又服服帖帖地降到了正常水平之内。 日常门诊中，类似老刘这样不遵医嘱的“小聪明”患者大有人在。 阿德福韦酯是继拉米夫定之后于2005年第二个上市的核苷酸类似物。因其价格低廉、耐药位点迥异于另几种口服抗病毒药物，在临床尤其经济欠发达地区广泛运用。因其抗HBV作用较弱，初始本拟制成20mg一粒的，后发现此剂量长期用药肾脏不良反应发生率较高，因此最终制作成10mg/粒。多数患者经长期临床应用观察，效果满意且很少发生严重的不良反应。因10mg/粒已是最小的有效量，似老刘这般不遵医嘱再擅减剂量，就达不到抑制HBV的有效浓度，轻者表现为肝功能和HBV DNA反弹，久之势必诱发HBV基因突变而耐药使治疗失败。本文拟就影响药物疗效的有关因素梳理如下。 除恰当的药物剂量外，患者必须注意合适的服药时间。乙肝口服抗病毒药物如拉未夫定、阿德福韦酯、替比夫定三种并无过严要求，一般每日一次即可，至于是餐前、饭后什么时间服随个人习惯。但每日应规律服用，相对固定于某一时段，每日相差以小于两小时为宜。若每日超前或滞后的时间过于随意，势必影响血药浓度的恒定，不利于疗效的发挥。恩替卡韦餐后或饱腹服用，会与食物发生相互作用，降低血药浓度，故宜与进食间隔2小时，即在吃药的前、后2小时内严格禁食（饮水除外，牛奶、果汁亦视为进食）。最好安排在晚上睡觉之前服用，不吃宵夜者亦可在晚上十点左右服药，工作、生活不太规律或上夜班者还可在早、午餐后2小时服用，健忘者在手机里设置一个定时提醒功能即可。经常出差者宜随身便携一定数量的药物，甚至需要在随身行李、办公室、交通工具里放置一些药物备用，偶然一次漏服者可不分就餐情况及时补服。 因目前乙肝的抗HBV治疗时段漫长，久而久之易于疲惫放任，不少人很难始终如一地遵时服药。有的甚至擅自停药，造成HBV反弹或病情加重，增加耐药性的出现机率。另一些如老刘这般的“聪明”人偷工减料地服药，成为病情反复、药物耐受或诱发肝癌的潜在对象。因此，每次复诊随访时医师宜及时告诫、提醒患者和家属掌握科学的服药知识和风险意识，令患者充分认知疗程的长期性、坚持的重要性、不遵医嘱用药的危害性以增加依从。 替诺福韦一般亦可空腹或与食物一同服用，血药浓度均较恒定。但近年有研究发现，与高脂肪食物同服，可增加药物的脂溶性，从而提高其生物利用度和血药浓度，减少应答不佳的发生机率，增强抗HBV疗效。反之，对肾功能减退的老年人或担心有肾功能影响之虞的患者，宜空腹或与低脂肪的碳水化合物食物拌用，可降低药物对肾脏的不良作用。 酒精的毒性作用颇为广泛，过量饮用者全身各器官均可受累，尤以肝为著，如西方80%以上的肝硬化患者为酒精引起。酒精不仅影响HBV的转录复制并放大HBV对肝细胞的损害作用，还破坏人体的防御系统，降低免疫功能，增加机体对HBV的易感性。与不饮酒的单纯慢性乙肝患者比较，酗酒者病情常较严重，合并肝硬化的机率升高5倍以上，约5%的酒精性肝硬化会发生肝细胞癌变。女性患者饮酒后肝损伤与肝硬化的发生风险更高更重。嗜酒的乙肝患者服用抗HBV药物亦有明显的负性影响，如导致肝功能、HBV DNA等指标长期异常或恢复缓慢，应用长效干扰素者病情反复或复发，酗酒为首位的诱因。 在饮酒次数、频率方面，如已服用抗病毒药物或疾病达肝硬化状态，就应该远离酒精，最好坚持终身戒断酒精的摄入。万不可存侥幸心理，以免疗效打折甚至增加诱发肝病恶化的风险。 另外，有喝茶、咖啡等爱好者亦需注意，这些嗜好品所含生物碱有利尿作用，过多饮用会“冲刷”掉部分药物，降低血药浓度，不利于抗病毒效果的发挥，因此宜喝普通水为宜，确实难以戒断亦应大幅度减少饮用量并避开服药时段。 医生在治疗前即应教育患者坦然面对HBV感染的现实，患者应充分认知HBV感染的普遍性、病程的迁延性和治疗的长期性，善待治疗，增加对服药和复查的正确认识和良好的依从习惯。 不可有短期治愈的急躁心理而急病乱投医，被非法小广告忽悠。提醒患者一定要到正规的专科医院接受咨询与诊疗，按病情和自身经济状况与药物的可及性恰当选择药物。不可盲信保健品的功效而擅自䃼充，迄今还没有发现任何一种保健品、中草药物或补酒对HBV有确切疗效，用之不当不仅“伤”钱更伤肝。 患者也不可迷信静脉用药，“打针输液来的快”一说不合适乙肝的抗病毒治疗。有的人喜欢多种药物大包围或联合应用，尤其是对久治不愈的乙肝。除抗病毒外，不少人自己“开小灶”加服护肝、消炎、提高免疫等等一大堆有不同作用机理的保肝药物，这也是很有风险的。 乙肝治疗首要精准，一般应用一种抗病毒的品种即可，如需辅以护肝、抗纤维化药物亦要咨询专科医师。 选择药物求贵、求新、求洋同样不可取，贵的药物不代表疗效就一定高，一定要选择适应自己病情的药物。新药虽然广告做得好，但投放临床时间短，可能有很多潜在的弊端或不良反应还未被认识或发现，一定要冷静观察，理性对待这些新药，没有必要做先期试药的“小白鼠”。至于进口的原装洋药，在纯度或不良反应方面可能优于国药，但有时亦不尽然。尤其在乙肝治疗领域，目前国家已推行国产仿制药与进口药一致性评价，那些洋药除了贵之外，并无更多优势，包括在疗程方面。患者要有持久战和细水长流的心理准备，绝非一冲动买下三五瓶洋药就能一蹴而就。 患者还要正视药物不良反应，俗语“是药三分毒”，每种药物都有一些副作用，乙肝治疗药物亦莫能除外。目前的药品说明书与国际接轨后，都把不良反应、毒副作用等内容加以特殊标注，印于显要位置并反复强调。许多患者对此缺乏正确认识，一看说明书就惊慌失措，害怕中毒，不敢轻易接受这些药物。一般而言，每一种临床广泛应用的成熟药物，其毒、副作用都是可控可防，且有很高的安全用药阈限。真正出现耸人听闻的严重不良反应者并不多见。如常见的胃肠刺激往往是一过性的，过敏反应仅见于极少数特异体质的人。干扰素类在注射的第一、二次时会有一过性发热、关节酸困、乏力、鼻塞等流感样不良反应，一般应用了3～5针后即可逐渐消失或耐受，白细胞减少与下降亦多为一过性，必要时可进行对症治疗，对疗程很少构成影响。口服抗HBV药物替比夫定可偶发神经肌肉反应，需复查肌酶变化。阿德福韦、替诺福韦久用需注意骨质疏松、肾功能及磷酸盐、血乳酸等检测。但此类副作用发生率较低，多不影响临床用药，仅个别肾功能原本不佳者需特别注意。 综上可见，影响乙肝病情的因素除服药外，还有酒精、心态、不良反应等，尤其需及时、定期复查。凡感染过HBV者无论大、小三阳，无论肝功、病毒指标是否正常，无论是否用药治疗，均应注意复查。除肝功能、病毒学指标外，影像学及生化学等方面亦不可忽视。只有做到了这些，治疗效果和健康方有基本保障。 |
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