多囊卵巢综合征孕期代谢特点及其管理

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作者：李光辉1，罗金英1，2

基金项目：北京市科技计划课题“ 首都特色”项目

（Z161100000516160）；北京市自然科学基金三元联合资助项目（S160001）；福建省卫计委青年基金课题（2015-1-18）

作者单位：1.首都医科大学附属北京妇产医院，北京100026；2.福建医科大学附属福建省妇幼保健院，福建福州350001

电子信箱：[e-mail]

多囊卵巢综合征（PCOS）是临床上常见的育龄女性内分泌和代谢紊乱性疾病，对孕期与非孕期育龄妇女均可能产生不利影响。由于妊娠期本身存在内分泌和代谢的变化，PCOS孕妇与正常妊娠孕妇可能存在差异，了解其妊娠期的代谢特点并对其进行恰当的管理对获得良好的妊娠结局具有重要作用。现就PCOS孕妇常见的母儿并发症、孕期代谢特点及其管理进行阐述。

1 多囊卵巢综合征和不良妊娠结局的关系

已有研究显示，PCOS增加了妊娠后母体不良妊娠结局的发生风险，这些不良妊娠结局包括流产、妊娠期糖尿病（GDM）、妊娠期高血压疾病、早产、巨大儿、大于胎龄儿、低出生体重儿、小于胎龄儿等。不良妊娠结局的发生可能与PCOS表型、胰岛素抵抗（IR）、孕前体重指数（BMI）、孕期增重、炎症反应、不孕及多胎妊娠等因素相关。在PCOS和不良妊娠结局发生的研究中，PCOS与流产、GDM及妊娠期高血压疾病的关系尤其被关注。

1.1    流产    一项Meta分析结果显示，PCOS患者流产的风险是非PCOS孕妇的2.87倍（95%CI 1.65~4.98）。推测其流产发生率增高的原因与孕前肥胖、脂肪因子chemerin导致的IR、高雄激素、高胰岛素血症等多种因素相关。据推测可能的机制包括：（1）PCOS孕妇黄体生成激素异常增高，损伤卵子及胚胎，并可导致子宫内膜分泌不良，干扰早期囊胚的着床。（2）纤溶酶原激活抑制剂活性增高，使其介导的纤维蛋白溶解作用增强，造成患者的血栓形成倾向，导致子宫胎盘血供不良，发生流产。（3）IR继发的高胰岛素血症可引起高同型半胱氨酸血症，后者可能与妊娠早期流产有关；但一些回顾性研究未发现流产风险增加。导致研究结果存在差异的主要原因在于一些混杂因素，如孕前BMI、辅助生殖技术受孕，这两种情况本身都可能增加流产的发生，并且在统计分析和设计中未充分考虑到这些混杂因素的影响。因此，尚需要进行更大规模并考虑到其混杂因素的前瞻性研究来证实。

1.2    妊娠期糖尿病    一些临床实践指南把PCOS列为GDM发生的高危因素之一，但由于不同国家对GDM筛查及诊断的标准不同，关于PCOS患者GDM发生率的报道也不一致。最新的Meta分析结果显示，PCOS患者发生GDM的风险是非PCOS孕妇的2.8~3.7倍。PCOS患者发生GDM可能与PCOS疾病本身及孕前BMI相关，有研究显示，孕前体重正常和超重的PCOS女性与有着同样体重的非PCOS女性相比其GDM的风险增加，虽然肥胖PCOS孕妇GDM的发生率高于正常和超重PCOS女性，但与非PCOS肥胖女性相比，其GDM发生率相似；但也有研究发现，肥胖（孕前BMI≥30）是PCOS孕妇发生GDM的高危因素之一，并非PCOS本身。PCOS患者GDM发生率增高的原因可能与葡萄糖、脂质和雄激素代谢及调节有关，Li等研究提示，PCOS患者在妊娠早期已经发生内分泌、代谢的异常，包括早孕期空腹血糖（FPG）、胰岛素抵抗稳态模型（HOMA-IR）、孕前BMI、妊娠24周前孕期增重（GWG）、性激素结合球蛋白（SHBG）及血脂的异常，且FPG、SHBG和非高密度脂蛋白胆固醇是PCOS发生GDM的重要早期预测因素。而另一项国内研究发现，妊娠24周前GWG增加是PCOS孕妇发生GDM的危险因素。可能与PCOS患者妊娠激素（如雌激素、孕激素、人胎盘泌乳素和催乳素等）分泌增加及外周组织对胰岛素的敏感性降低，形成代偿性高胰岛素血症，引起糖代谢紊乱有关。

1.3    妊娠期高血压疾病    妊娠期高血压疾病（主要包括妊娠期高血压及子痫前期）也是PCOS患者孕期常见的并发症，其发生率是普通孕妇的2~3倍。但发病机制尚未明确，推测主要机制包括：（1）IR和高胰岛素血症。二者可作用于血管内皮细胞，引起一氧化氮生成减少，前列腺素释放受抑制，从而增加外周血管阻力，导致血压升高。另外，高胰岛素血症可刺激交感神经系统，促进血管平滑肌细胞增生，导致血管腔狭窄、血管阻力增加及血管内皮功能障碍，进而引起血管平滑肌肥大、水钠潴留，发生高血压。（2）慢性炎症学说。氧化应激、内皮细胞功能障碍等机制也直接损伤内皮细胞，造成血管舒缩功能异常。既往研究结果因PCOS诊断标准的不同而存在差异：有关单胎妊娠的研究发现，根据鹿特丹诊断标准诊断的PCOS其妊娠期高血压的风险增加，但根据国际疾病分类（ICD-10）诊断的PCOS未发现明显差异；另有研究显示，双胎PCOS患者子痫前期的发生危险增加，可能与多胎妊娠本身就是子痫前期的高危因素有关。对于PCOS是否增加子痫前期的发生危险，即使采用统一的诊断标准，无论是单胎还是多胎妊娠，目前研究结果也不一致，不除外与研究设计有关，已有的研究很多未考虑年龄、孕前BMI等混杂因素，尚需前瞻性、大样本及设计严谨的研究进一步证实两者的相关性。

2 多囊卵巢综合征患者孕期代谢特点

PCOS患者非孕期的代谢异常主要包括糖脂代谢和内分泌代谢异常，妊娠后由于激素的变化，使该类患者的内分泌代谢环境变得更为复杂。

2.1    糖脂代谢特点

2.1.1       糖代谢    反映机体糖代谢的常用指标包括FPG、空腹胰岛素（FINS）、HOMA-IR等。PCOS孕妇糖代谢的相关研究发现，其FPG、FINS及HOMA-IR均高于非PCOS孕妇。PCOS 患者虽然存在IR，但大多数葡萄糖代谢尚未出现明显异常，其基础胰岛素的分泌尚能维持基础血糖水平，而葡萄糖负荷后胰岛素需要量较普通孕妇增加，使得胰岛B细胞代偿性分泌亢进，而肝脏对胰岛素清除率下降，呈现出峰值后延。对 PCOS 患者妊娠后血糖的监测不能只查FPG，还应该监测糖负荷后的糖耐量变化 。有研究提示，孕早期FPG升高（FPG≥4.86 mmol/L）是PCOS孕妇发生GDM的危险因素。孕妇发生血糖受损或GDM主要与IR及孕前高BMI相关。孕前高BMI尤其是肥胖孕妇其机体脂肪量高，可改变机体胰岛素的分泌和胰岛素的敏感性，并在细胞水平减少了脂肪、肝脏和肌肉组织的胰岛素受体数，机体的降调节作用使胰岛素分泌增加，可造成高胰岛素血症和IR；且高体重导致的IR使GDM发病更早，病情更严重，血糖相对也更难控制。

2.1.2    脂代谢    有研究显示，PCOS妇女呈现出致动脉粥样硬化性脂质谱，主要表现为三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低，部分患者伴有脂蛋白a（LPA）和载脂蛋白 A1的异常脂代谢调节。妊娠期高水平TG增加GDM的发生危险，但国内一项关于PCOS孕妇GDM的早期预测性研究结果显示，总胆固醇（TC）、LDL-C、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）和载脂蛋白B（Apo-B）水平的升高与GDM的发生呈正相关，但TG水平与GDM风险之间没有显著相关性，这也提示PCOS合并GDM孕妇似乎有独特的脂代谢特点。由于PCOS孕妇存在IR和高胰岛素血症，一方面，胰岛素升高可引起体内血浆TG、TC、游离脂肪酸（FFA）和极低密度脂蛋白（VLDL）等水平升高，高密度脂蛋白（HDL）降低；另一方面，胰岛素在脂肪氧化过程中发挥着重要作用，正常妊娠时可抑制FFA从脂肪组织中释放，对于伴有IR的PCOS孕妇，这种抑制作用被解除后可引起血中FFA浓度增加，增加的FFA会进一步加重IR，形成恶性循环。脂联素（APN）是一个重要的脂肪因子，低水平的APN表达与GDM关系密切 。笔者研究团队发现，尽管PCOS患者母体血液APN水平也低于非PCOS孕妇，但PCOS合并GDM孕妇与单纯PCOS孕妇相比其APN水平无明显降低，提示母血低水平APN并未增加PCOS孕妇发生GDM的风险。

2.2    内分泌代谢特点

2.2.1       雄激素       雄激素是维持正常性欲及生殖功能的激素，对全身的蛋白质、脂肪代谢也起一定的调节作用。在PCOS患者中，高雄激素血症是导致卵巢病理损害的重要原因。卵巢局部的雄激素升高可阻碍卵泡的正常生长，造成无排卵或稀发排卵。血液循环中的雄激素升高（睾酮升高为主）可引起多毛、肥胖、痤疮及脱发等临床症状。可能的机制包括：（1）下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常。垂体分泌LH的频率及幅度增加，高LH促进卵泡膜细胞合成和分泌雄激素。（2）IR和高胰岛素血症。（3）肾上腺功能亢进。有20%~65%的PCOS患者伴有肾上腺高雄激素血症，PCOS患者5α-还原酶活性增强、11β-羟类固醇脱氢酶1活性紊乱导致肾上腺类固醇生成增加，而后产生大量雄激素。评估雄激素的生化指标包括总睾酮、游离睾酮及SHBG等。

正常妊娠9周开始胎盘可分泌雄激素，并随孕周的增加而逐渐升高，与孕前BMI、年龄相关。PCOS孕妇由于其本身存在雄激素代谢异常，其雄激素水平高于非PCOS孕妇，Glintborg等研究显示，PCOS与非PCOS孕妇总睾酮和游离睾酮平均值分别为2.4、2.0 nmol/L和0.005、0.004 nmol/L，两组比较差异有统计学意义（P<0.001）。另有研究发现，高雄激素血症的PCOS孕妇早产及子痫前期发生危险显著增高。

SHBG能与睾酮及雌激素结合，睾酮40%与SHBG结合，58%与白蛋白结合；而雌激素75%与SHBG结合，20%与白蛋白结合，形成的复合物主要在肝脏降解。目前研究一致认为，PCOS孕妇SHBG水平低于非PCOS孕妇，其水平的变化参与雄激素的代谢。妊娠早期SHBG低水平的PCOS孕妇更容易并发GDM。

2.2.2    抗苗勒管激素（AMH）    AMH是转化生长因子-β（TGF-β）家族的成员，来源于女性的原始生殖细胞，可反映卵子的储备功能，在体外AMH直接抑制芳香酶活性及颗粒细胞中FSH受体的表达。在PCOS患者中，AMH水平可作为反映增强卵泡数的指标。研究显示，PCOS孕妇与正常孕妇的AMH水平在不同妊娠阶段存在差异，孕前、孕早期、孕中期和孕晚期AMH的中位数分别是正常孕妇各期数值的1.89、1.61、1.68、1.45倍。虽然妊娠期AMH呈现下降趋势，但在产后可逐渐升高，因此，不建议孕期进行AMH检测以评估卵巢储备功能。

有研究显示，AMH的异常升高增加了PCOS患者早产发生的危险，但其机制尚不清楚。

3 多囊卵巢综合征患者孕期管理

PCOS孕妇属高危妊娠，需要额外的产前护理。为获得满意的妊娠结局，建议对PCOS孕妇进行筛查、监测、评估并进行系统化管理。

3.1    内分泌代谢指标的监测

3.1.1       血糖的筛查及监测       非孕期PCOS患者容易出现糖代谢异常，妊娠后PCOS是GDM发生的高危因素，既往研究已证实妊娠早期FPG对于GDM的预测价值。因此，在孕早期进行孕前糖尿病的筛查是非常必要的。尽管“2014年妊娠合并糖尿病诊治指南”建议对PCOS患者进行孕前糖尿病的筛查，但事实是，在临床实践中大多数医院并未对PCOS进行高危妊娠的常规筛查及评估。建议对筛查出的孕前糖尿病患者，及时告知高血糖对母儿结局的不良影响，给予膳食、运动及血糖监测等综合治疗，并指导孕妇监测血糖，记录膳食、运动、血糖及体重增长情况。若膳食、运动治疗效果不理想，应及时使用胰岛素。若早期血糖正常，在孕24~28周可进行75g口服葡萄糖耐量试验，对确诊的GDM患者给予规范性治疗，以期尽可能减少严重母儿并发症的发生。

3.1.2       血脂的筛查及监测    PCOS患者易合并脂代谢异常，在妊娠前可能已出现血脂异常，建议在妊娠早期对血脂进行筛查并加强监测。妊娠期为满足胎儿生长发育及产后母亲哺乳脂肪储存的需要，脂代谢发生生理性变化。通常早期血脂改变不明显，孕晚期通常血浆TC可增高50%，TG可升高2~3倍，一般不超过4倍。关于妊娠期高脂血症尚无统一的定义。当空腹血浆TG＞11.4 mmol/L，高脂性胰腺炎的危险增加，故有学者建议将空腹血浆TG＞11.4 mmol/L 定义为妊娠期严重高TG血症。妊娠早期出现血脂高于非孕期正常参考值的上限时多是孕前已存在血脂异常，孕前TG异常的患者是妊娠期严重高TG血症的高危人群，应给予膳食、运动等生活方式的调整，并定期给予监测，防止发生严重高TG血症。

3.2    生活方式调整       对非孕期PCOS患者而言，国内外指南推荐无论是否肥胖，应将生活方式管理作为PCOS初始治疗的关键策略和一线治疗。包括饮食、运动和行为干预：饮食方面，应控制总能量，膳食结构合理。碳水化合物以低血糖指数的食物为主，保证适当的脂肪及充足的蛋白质的摄入，同时要摄入丰富的维生素、矿物质和膳食纤维；运动干预尤其适合孕前超重或肥胖的孕妇以及伴有IR和高胰岛素血症的患者，通过中等强度的运动可增加胰岛素的敏感性；行为干预主要包括改变不良生活习惯（吸烟、酗酒等）及调节和缓解心理负担等方面。

目前国际上多个指南对一般人群也给予了孕前、孕期及产后生活方式的推荐，希望通过生活方式的调整，在孕前能获得健康的体重（对超重、肥胖女性尤为重要），孕期能够适宜增重，降低相应并发症的发生危险，产后通过膳食、运动等生活方式的调整，避免产后体重滞留。

孕期针对PCOS开展的生活方式的干预性研究非常有限，理论上这一特殊时期调整生活方式的推荐也应该适用于PCOS患者。目前在临床实践中，通常对偏瘦PCOS患者的膳食、运动的推荐参照一般孕妇，而对合并肥胖的PCOS患者膳食、运动的推荐基本同肥胖孕妇，主要管理措施包括：制定个体化的膳食、运动及体重增长规划，并建议定期随访（通常2~4周1次），并根据随访情况（膳食、运动的执行情况、孕妇体重及胎儿生长发育情况）给予个体化建议。能量建议通常孕早期不低于1500 kcal/d（1 kcal=4.184 kJ），孕中期不低于1600~1800 kcal/d。孕期增重的目标同一般孕妇，孕前体重正常者建议增重11.5~16 kg，超重孕妇建议增重7~11.5 kg，孕前肥胖者建议孕期体重增加5~9 kg。特别强调妊娠早期体重管理的重要性，尤其避免早期增重过多（孕早期增重建议为0.5~2 kg）。目前亟需进行相关干预性的研究来评价膳食、运动等生活方式管理对PCOS患者妊娠结局的影响，以期为PCOS孕期管理策略的制定提供有力的循证医学依据。

3.3    药物治疗

3.3.1       二甲双胍       二甲双胍作为胰岛素增敏剂，是一种经济的降糖药，广泛应用于2型糖尿病，现也逐渐应用于GDM孕妇；但有关二甲双胍在PCOS孕妇中的应用价值的RCT研究甚少，且既往研究结果不尽相同。一些非随机研究结果显示，其可降低GDM、子痫前期及早产的发生率。一项纳入13项国内外研究的Meta 分析结果也显示：服用二甲双胍可降低早期胎儿丢失及早产的风险，同时可使GDM的发生率得到良好控制，且未增加严重的副反应，也未发现明显的致畸性。因此认为，PCOS孕妇整个孕期使用二甲双胍对母儿可能是有益且相当安全的。但是针对RCT研究的Meta分析发现，在预防流产、降低GDM和子痫前期发生率方面，二甲双胍与安慰剂相比无明显保护作用。部分国家将其列为C类药物，且由于二甲双胍存在限制孕期增重及导致胎儿头围增大等不良影响，一些学者建议对于未并发糖尿病的PCOS患者，尚不常规口服二甲双胍治疗。由于研究结果仍然存在差异，今后仍需要更大的多中心及随访时间较长的RCT研究来证实其预防不良妊娠结局的有效性和安全性，并给出最佳的二甲双胍用量和给药方案。

3.3.2    肌醇       肌醇是一种天然存在于动植物细胞中的环醇，具有类似胰岛素的作用，在IR和糖尿病中发挥作用。有研究发现，孕期使用肌醇治疗可降低糖尿病家族史PCOS孕妇的GDM发生率。因未发现明显的母儿副反应，认为该药物可在孕期安全使用。但相关研究有限，关于肌醇对PCOS患者妊娠结局的影响尚不清楚。

鉴于PCOS是一种复杂的内分泌代谢性疾病，可引起母儿不良结局，多种因素可能共同参与了PCOS不良妊娠结局的发生发展，但还存在一定的争议，有待进一步研究进行深入探讨。作为产科医务工作者，应正确认识PCOS孕妇妊娠期代谢特点及其相关并发症，并在确诊妊娠后给予及时告知该病对妊娠带来的不良影响，并加强膳食、运动等生活方式的指导，避免增重过多，同时加强孕期监测，以期降低母儿相关并发症的发生率，保障母儿安全。（参考文献略）