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这次要写的是2015年发的一篇关于肝细胞癌的综述：肝细胞癌的发生发展及其基因变异相关生物标志物（也可以用一个类似“一文了解肝细胞癌的前世今生”的题目）。 概述肝细胞癌发生和发展过程中涉及的主要基因变异，并讨论分子标记物在不同预后和治疗反应患者的分层中发挥的作用。比较综合，大部分内容放在现在也是可行的。 Zucman-Rossi, J., et al. (2015).'Genetic Landscape and Biomarkers of Hepatocellular Carcinoma.' Gastroenterology149(5): 1226-1239 e1224. Keywords: Liver Cancer; Genomics; Signaling Pathways; Molecular Therapies.
PART1 背景介绍
1.肝细胞癌(HepatocellularCarcinoma, HCC) 2.了解和掌握HCC发展和进展中的关键事件，并将这些知识转化为新的靶点和生物标志物，能够影响HCC的临床决策，最终改善患者的预后等。 3.目前存在一些挑战：暂无针对高频HCC致癌突变的药物；疾病亚型病例的医学转化部分仍有很多需要做的工作；肿瘤异质性、活检方式等与合适治疗方式的选择；免疫相关治疗方式前景广阔，但仍有待评估。
PART2 各种
1.肝细胞癌的遗传易感性、环境因素及其恶性转化机制 
（1）基因和环境在肝细胞癌易感性中的相互作用 ①孟德尔遗传易感性与肝细胞癌 rare; APC germline mutations; 经常由肝硬化进展来的一些遗传性代谢疾病：iron (hemochromatosis, HFE1 gene) or copper (Wilson disease, ATP7B gene) overload, tyrosinemia type 1(FAH gene), porphyria acute intermittent (HMBS gene) or cutanea tarda (UROD gene), the α1 antitrypsindeficiency (SERPINA1 gene). 葡萄糖代谢相关的变异导致的糖原存储疾病（比如type Ia or von Gierke disease, G6PC gene）或maturity onset diabetes of the young type 3 (MODY3, HNF1A gene)，可能进展为肝腺瘤，比较少部分可能进展为HCC。
②多因素遗传易感性与肝细胞癌 已有单核苷酸多态性(SNP)被确认与肝癌风险相关。 多态性可能与HCC不同阶段的风险相关，阶段主要包括易感因素(如病毒性肝炎、饮酒或肥胖)、慢性肝病的严重程度及其演变为肝硬化、或恶性转化和肿瘤进展。 慢性肝病进展来的HCC中的多态性大多与危险因素（比如风险因素暴露、遗传背景、肝细胞转化/增殖机制等）相关，比如黄曲霉毒素B1 (AFB1)、乙型肝炎病毒(HBV)和GTSM1和GSTT1的SNP之间的关联，比如PNPLA3多态性与肥胖和酒精性慢性肝病密切相关，而相比之下，PNPLA3多态性在HCV-HCC中的风险比较小。 相关全基因组关联研究发现，HCV-HCC人群中存在MICA（日本）和DEPDC5基因变异；中国HBV-HCC人群中存在STAT4、TPTE2 、DCL1、UBEB4、KIF1B、PGD等基因变异。
2.与肝细胞癌发生有关的癌前早期基因变异 
（1）肝硬化 恶化过程：cirrhosis -> low-grade dysplastic nodules (LGDN) -> high-grade dysplastic nodules(HGDN) -> early HCC -> progressed HCC and advanced HCC。 肝硬化组织经常伴有TERT胚系突变和端粒酶活化。大约>90%HCC中存在端粒酶活化的现象，主要包括somatic TERT promoter mutations (54%~60%), TERT amplification (5%~6%), or HBV insertion in the TERT promoter (10%~15%) (Figure 2). 携带TERT启动子突变的LGDN、HGDN和early HCC具有向恶性HCC转化/进展的高风险，这个转化过程中也需要其他癌症基因突变。
（2）肝细胞腺瘤的恶化 部分HCC由肝细胞腺瘤恶化而来。肝细胞腺瘤是一种单克隆良性肿瘤，常见于经常口服避孕药的年轻女性。 基于基因变异情况通常有以下分型：HNF1A, CTNNB1 coding for β-catenin, or in the genes activating the inflammatory pathway as IL6ST, FRK, STAT3, JAK1, and GNAS. 这部分HCC中，CTNNB1的激活突变是较早发生的。
（3）基因毒性 病毒蛋白(比如HBx)或病毒基因组插入到人体基因组等可能会导致HBV-HCC。 黄曲霉毒素B1(AFB1)是一种肝癌致癌物，AFB1-related HCC比较多发生C>A变异和TP53R249S热点突变。 携带GTSM1和GSTT1基因变异的AFB1暴露且长期HBV感染的东亚人群患HCC风险增高。 部分中国HCC人群携带马兜铃酸相关mutational signature(A:T to T:A signature)，提示马兜铃酸是一种HCC发病机制。 法国的一项研究结果显示具有吸烟史和酗酒史的非肝硬化HCC有比较多的T>C at ApTpX with transcription strand bias。
（4）肝细胞癌相关通路 每个HCC基因组都是体细胞遗传变异的独特组合，每个肿瘤编码区域的平均突变数量从35到80不等。其中，少量的突变发生在癌症驱动基因中，这些基因位于与肝癌发生相关的关键信号通路上。 Telomere maintenance. 90% HCC中端粒酶表达增强。TERT启动子突变常与CTNNB1突变相关，提示端粒酶维持与β-catenin通路在肝脏肿瘤发生中的协同作用。 WNT/β-catenin pathway. WNT/β-catenin pathway是HCC中最常被激活的致癌通路，经常通过CTNNB1突变(11%~37%)和AXIN1突变(5%~15%)/APC突变(1%~2%)发挥作用。含有CTNNB1突变的HCC转录组谱表现为GLUL、LGR5等基因的过表达，且其组织学特征表现为瘤内胆汁阻塞。 P53 cell cycle pathway.至少一半HCC患者发生P53通路基因变异。 Epigenetic modifiers.染色质重塑和组蛋白甲基化等相关基因变异。 Oxidative stress pathway.NRF2(由NFE2L2编码)活化在HCC进展中发挥一定的驱动作用。 PI3K/AKT/MTOR and RAS/RAF/mitogen-activated protein kinase pathways.约5%~10%HCC中该通路基因发生变异。该通路上的部分变异与HCC药物治疗耐药等相关。
以上提及的通路基因变异是HCC治疗中的潜在靶点，见下表Table 1. 
3.HCC的分子分类 作为预后或预测性生物标志物的作用；增强对该疾病分子发病机制认识的能力。 目前已有相关研究，见Table 2。这些研究大多是针对不同病因的肝癌患者的切除标本进行的。 
Figure 4展示了基于以上基因表达的HCC分子分类情况，HCC大致可以分为两大类：一种是proliferation class，其主要特征是细胞周期中与细胞增殖和进展相关的信号富集，且通常与侵袭性更强的表型相关；另一种是non-proliferation class，通常保留与正常肝生理学相似的分子特征。 
4.HCC基因变异相关生物标志物 （1）预后 目前临床上主要采用巴塞罗那分期进行HCC的预后预测评估。利用分子分型进行预后预测方面的临床转化方面的工作任重道远。 Table 2中利用分子分型进行预后预测的研究大都基于转录组数据、表观数据，且大部分适用于proliferation class类型的HCC（5-gene score那个研究的结果同时适用于non-proliferation class类型的HCC）。 还有利用来自邻近肝硬化组织的数据对HCC预后进行分型的方法。 使用不同的炎症类型预测HBV-HCC患者肝内转移情况。 预测resected HCC肝脏移植后新肿瘤形成的风险。 整合多方数据预测个体风险。 使用机器学习发掘DNA甲基化signatures。 使用tumor byproducts in the blood解决分子分型的样本需求。
（2）治疗（仅参考） Oncogenic loops. VEGFA gains in6p21; FGF19/ CCND1 gains in 11q13; FAK/ MYC gains in 8q24等。 Gene mutations. CTNNB1; TSC1/TSC2; NRAS/KRAS/HRAS等。 Signaling Pathways or ImmuneCheckpoints. MET; IGF2; PD1/PD-L1.
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