VEGFR抑制剂在晚期NSCLC靶向治疗中的研究进展

作者：王慧，陆舜

单位：上海交通大学附属胸科医院

肺癌是发病率第1位的肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗方法近年来发生了巨大的变化。除了传统的手术、放疗和化疗外，靶向治疗和新兴的免疫治疗都已经成为NSCLC的重要治疗手段。有研究证实，血管内皮生长因子（VEGF）在多种实体瘤中过表达，影响肿瘤微环境，并且和肿瘤的复发转移相关。其中，VEGFR信号通路在调节肿瘤的血管生成中起着重要的作用。抗血管生成药物的抗肿瘤作用已在多种肿瘤中被证实。VEGF/VEGFR抑制剂在结直肠癌和胃癌等疾病中发挥重要的抗肿瘤效应。而在NSCLC中VEGF/VEGFR抑制剂的研究也是热点之一，现对于在NSCLC中VEGF抑制剂的现状进行综述。

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目前获得批准的抗血管药物及其适用范围

目前抗血管药物中仅有贝伐珠单抗、雷莫芦单抗和尼达尼布被批准用于NSCLC的治疗（表1）。被批准的药物多为单抗，适应证均为联合化疗用于一线或二线的NSCLC患者治疗。并且对于联合所使用的化疗药物的选择有着严格的限制。

1.1贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是靶向VEGF-A的单克隆抗体，是最早获得批准的抗血管生成药物。ECOG-4599试验显示，在非鳞NSCLC一线治疗中，贝伐珠单抗＋紫杉醇/卡铂联合对比化疗组无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）均获得改善（PFS：6.2个月vs4.5个月，HR=0.66，P＜0.01；OS：12.3个月vs10.3个月，HR=0.79，P=0.003），因而在2006年被批准。这是首次晚期NSCLC患者获得OS＞1年的Ⅲ期临床试验。但当贝伐珠单抗联合的药物更换为吉西他滨/卡铂（Ⅲ期临床试验AVAiL），试验组虽然改善一线治疗晚期NSCLC患者的PFS，但未改善其OS。

1.2雷莫芦单抗（ramuCIrumab）

雷莫芦单抗是靶向VEGFR-2的单克隆抗体。2014年被批准联合多西他赛用于晚期NSCLC［鳞癌（SQ）和非鳞癌（NSQ）］二线治疗。共1253例患者的Ⅲ期临床研究REVEL中，在一线治疗失败后，按照NSQ和SQ1:1随机分配，对比雷莫芦单抗＋多西他赛和安慰剂＋多西他赛的疗效，研究发现，雷莫芦单抗组较安慰剂组的总生存期OS延长1.4个月（10.5个月vs9.1个月，HR=0.857，P=0.0235），中位PFS延长1.5个月（4.5个月vs3.0个月，HR=0.762，P＜0.01）。值得注意的是，雷莫芦单抗组同时改善鳞癌和非鳞癌的预后。

1.3 尼达尼布

尼达尼布是一种口服血管激酶抑制剂，可同时阻断VEGFR1-3、血小板源性生长因子受体（PDGFR）α和β以及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-3等多种生长因子受体。Ⅲ期LUME-Lung1试验在二线治疗NSCLC患者中开展，结果表明与安慰剂＋多西他赛组比较，尼达尼布＋多西他赛治疗组疾病PFS延长（3.4个月vs2.7个月，HR=0.79，P=0.0019），OS延长（12.6个月vs10.3个月，HR=0.83，P=0.0359）；基于此项研究结果，2014年11月，欧盟委员会（EC）已批准尼达尼布联合多西他赛用于局部晚期或转移性NSCLC患者的一线化疗后的治疗。当联合尼达尼布的化疗药物变更为培美曲塞时，研究中期，独立评审委员会认为Ⅲ期临床试验未能改善二线治疗NSCLC患者的OS（12.2个月vs12.7个月，HR=1.03，P=0.7921），提前终止了研究。

细胞角蛋白（CK）主要分布于上皮细胞，是角质细胞中的主要骨架蛋白，分为20多种不同的亚型。CK是一种常用的肿瘤IHC标志物，目前被广泛用于预测腺癌的解剖起源（表2）。

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正在进行Ⅱ/Ⅲ期随机对照临床试验的抗血管生成药物

鉴于抗血管药物的有效性，大量的小分子抗血管生成药物正在或已经在NSCLC患者中展开Ⅱ/Ⅲ期临床试验，探索其最佳的组合和治疗时机。目前的主要研究集中在3个方面：（1）联合化疗作用于在一线或二线治疗（表2）；（2）在三线治疗中比较其和安慰剂疗效（表3）；（3）联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在一线治疗中使用。

2.1 联合化疗作用于一线/二线治疗的抗血管药物

Linifanib是日本研发的一种针对VEGF和PDGF受体的抑制剂，在Ⅱ期临床试验中证明在卡铂/紫杉醇方案一线治疗晚期非鳞NSCLC患者中增加低剂量Linifanib最多可以延长患者的PFS2.9个月［安慰剂组5.4个月；7.5mg Linifanib组8.3个月（HR=0.51，P=0.022）；12.5mg Linifanib组7.3个月（HR=0.64，P=0.118）］。高剂量Linifanib可以延长1.7个月OS［安慰剂组11.3个月；7.5mg Linifanib组11.4个月（HR=1.08，P=0.779）；12.5mg Linifanib组13.0个月（HR=0.88，P=0.650）］。

2.2 在三线治疗中和安慰剂对比疗效的抗血管药物

2.2.1阿帕替尼（apatinib）

阿帕替尼是国内研发的一种VEGFR、RET重排（RET）、原癌基因酪氨酸激酶受体（C-Kit）和PDGFR的多重抑制剂。Ⅱ期临床研究NCT01287962探索晚期非鳞癌NSCLC患者的三线治疗证实，与安慰剂比较，阿帕替尼延长患者PFS（4.7个月vs1.9个月，HR=0.278，P＜0.01），提高客观缓解率（ORR）（12.2％vs0％，P=0.0158）；Ⅲ期临床患者还在入组中。

2.2.2 乐伐替尼（lenvatinib）

乐伐替尼是日本研发的一种口服的多靶点激酶（VEGFR1-3、FGFR1-4、RET、Kit和PDGFR）抑制剂。在一项Ⅱ期临床试验中研究乐伐替尼对比安慰剂在135例晚期非鳞NSCLC患者三线治疗中的疗效，乐伐替尼相较于安慰剂延长患者的PFS（20.9周vs7.9周；P＜0.01）和OS（38.4周vs24.1周；HR=0.7，P=0.065），具有临床意义。

2.2.3 安罗替尼（anlotinib）

安罗替尼是国内研发的一类口服、新型小分子多靶点TKI药物，在晚期NSCLC患者的三线治疗中安罗替尼组患者的PFS较安慰剂组延长3.6个月（4.8个月vs1.2个月，P＜0.01）。试验未明确患者EGFR状态，OS随访时间＜11个月。

2.2.4呋喹替尼（fruquintinib）

近期，由我国自主研发的呋喹替尼（高选择性的VEGFR1-3激酶抑制剂）在随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期临床试验中探索NSCLC三线治疗的疗效。多中心入组的91例患者按2:1的比例随机分配至呋喹替尼联合BSC组和安慰剂联合BSC组。试验采用国际先进的第3方独立的盲态影像中心评审（BICR）来独立评估患者进展。其主要终点：经BICR评估的呋喹替尼组的中位PFS达到安慰剂组的3倍左右（3.8个月vs1.1个月），差异具有统计学意义（P＜0.05），呋喹替尼的毒性也可耐受。值得注意的是，由于亚裔人群的EGFR突变率高，试验依据患者EGFR基因突变状态进行分层；亚组分析显示，接受呋喹替尼治疗的EGFR突变型及野生型患者PFS均优于对应的安慰剂组，这意味着这2种人群都有可能在呋喹替尼治疗中获益。其后续的Ⅲ期临床试验患者入组已经结束（FALUCA；NCT02691299）。

2.3 联合EGFR-TKI的抗血管药物

2.3.1 贝伐珠单抗＋厄洛替尼

JO25567是首个探索贝伐珠单抗联合厄洛替尼（EGFR-TKI）用于一线治疗EGFR阳性的NSCLC患者的Ⅱ期临床研究，结果提示，增加贝伐珠单抗可以提高患者的PFS（16个月vs9.7个月，P=0.0015），但未能改善患者OS。值得注意的是，联合治疗组增加≥3级高血压的发病率至60％。后续Ⅲ期随机对照实验（日本NEJ026；中国ARTEMIS）在继续进行中。

在2016年启动的另一项探究贝伐珠单抗联合厄洛替尼在EGFR阳性患者中疗效的Ⅲ期临床试验BEVERLY（NCT02633189）在欧洲正在进行，其总生存数据将会在今年的AScO会议上发表。

由于部分患者存在初治状态下共表达T790M突变和EGFR突变；Ⅱ期临床试验BELIEF中，根据初治患者是否存在原发T790M突变和EGFR突变共表达进行分层，结果显示，在同时存在T790M原发阳性患者中，贝伐珠单抗联合厄洛替尼的PFS更长（16.0个月vs10.5个月）。提示对于原发性T790M阳性的EGFR敏感突变患者联合EGFR-TKI＋VEGFR抑制剂存在获益。

而在未经选择的患者中，贝伐珠单抗联合厄洛替尼未能改善患者的 OS（ATLAS）。

而对于接受过EGFR-TKI治疗后出现T790M突变而耐药的NSCLC患者，在二线治疗中对比第3代EGFR-TKI药物奥希替尼（osimertinib）联合贝伐珠单抗对比单药奥希替尼的Ⅱ期临床试验［欧洲和韩国BOOSTER（NCT03133546），美国（NCT02971501）］也正在进行中。

2.3.2呋喹替尼＋吉非替尼

呋喹替尼作为一个高选择性的靶向VEGFR的口服激酶抑制剂，在晚期NSCLC三线治疗中Ⅱ期研究结果良好，且耐受性较好。联合呋喹替尼和吉非替尼一线治疗EGFR阳性的晚期非鳞NSCLC患者的的单臂Ⅱ期临床试验正在进行（NCT02976116），在2017年WCLC大会公布的数据显示，在17例可以观察疗效的患者中，ORR为76.5％，临床获益率为100％，且不良反应可以耐受。提示该组合疗法的良好前景。该试验近期到达其主要终点：安全性、肿瘤响应率和治疗相关不良反应。从结果来看，呋喹替尼联合吉非替尼的ORR为73.9％，临床获益率为95.7％；在低剂量组（呋喹替尼4mg＋吉非替尼组）≥3级不良反应仅在1例（4.8％）患者中出现；长期服用药物的安全性良好，不良反应在可控范围内，未见严重的药物相关性的非预期不良反应。患者的随访仍在继续进行中（≥1年），其PFS数据将会在后续更新。

2.3.3雷莫芦单抗＋厄洛替尼探究联合雷莫芦

单抗和厄洛替尼在初治的EGFR阳性患者中疗效的Ⅲ期临床试验（RELAY，NCT02411448）正在进行中。抗血管药物联合EGFR-TKI的临床试验汇总见表4。

2.4抗血管药物联合免疫治疗的临床试验

Ⅲ期临床试验NCT02366143和IMpower150探究卡铂/紫杉醇＋贝伐珠单抗±atezolizumab（atezo；PD-L1单抗）对于一线治疗非鳞NSCLC患者的疗效，增加atezo使得PFS延长1.5个月（8.3个月vs6.8个月；HR=0，62，P＜0.01）；无论PD-L1表达水平高低。在2018年的AAcr会议上被公布初步的OS数据显示，在驱动基因野生型的患者中，增加atezo可延长OS，两组OS分别为19.2个月vs14.4个月（HR=0.775，95％CI：0.619～0.970；P=0.0262）。值得注意的是，在亚组分析中显示，在EGFR敏感突变（19deletion或L858r）的患者中，增加atezo延长4.1个月PFS（10.2个月vs6.1个月；HR=0.41，P=0.005）。该组合疗法的不良反应在可耐受范围内。基于此结果，FDA给予其快速审批地位。

近年来，肺癌的治疗手段日新月异，靶向治疗等治疗方式极大延长晚期肺癌患者的生存时间。尽管如此，肿瘤的耐药进展仍然是不可避免的。而在一线治疗（如靶向治疗或免疫治疗）失败后，化疗仍然是重要的治疗手段。然而，化疗的发展近年来已达瓶颈期。对于化疗或一线靶向/免疫治疗失败后的NSCLC患者其预后仍不佳。因此，探索NSCLC患者在二线及后续治疗的合适的药物显得极为重要。

尼达尼布联合多西他赛化疗，是首个在腺癌群体中二线治疗延长患者生存期＞1年的肺癌药物组合（OS：12.6个月）。而晚期NSCLC三线治疗尚无标准治疗。目前尚未有VEGFR抑制剂被批准用于三线NSCLC患者的治疗，而国外抗血管药物多以单抗为主，研发集中于联合化疗用于一/二线NSCLC患者治疗，对于三线NSCLC患者的治疗抗血管药物尚属空白；鉴于此，国内的抗血管药物研发以安罗替尼、阿帕替尼和呋喹替尼为代表的高选择VEGFR-TKI，在NSCLC三线单药治疗上展开。针对呋喹替尼的临床试验以盲态独立第3方影像学评估PFS疗效，以EGFR突变状态作随机分层，治疗结束后随访至获得80％的患者OS数据，证实对于NSCLC三线治疗，VEGF/VEGFR抑制剂是重要的选择之一。尽管VEGF/VEGFR抑制剂的有效性已经被证明，而以往大量临床试验证明第1代低选择抗血管生成药物在NSCLC中仅改善其PFS，而对OS无获益（索拉非尼、西地尼布、凡德他尼和舒尼替尼等）；提示在未加选择的非鳞癌患者中联合化疗和VEGF抑制剂不能使得患者获益，且增加不良反应发生率；这一现象预示着需要进一步探索更为精确的VEGF抑制剂使用的临床指标，对患者进行选择和分层，以便更加规范地进行精准治疗。

而在联合治疗中，尽管EGFR和VEGFR抑制剂联合在EGFR阳性的NSCLC中被看好，但在JO25567中仅改善PFS，且联合治疗的患者≥3级高血压发病率增加。考虑到小分子TKI药物相对于单抗类药物，半衰期更短，提示联合应用EGFR-TKI和VEGFR-TKI高血压的发生率更低。亚裔人群的EGFR突变率较高，此种联合治疗对亚洲人群有较大的意义。目前呋喹替尼联合吉非替尼的Ⅱ期临床试验也正在进行中，其不良反应和ORR数据良好，其后续PFS数据的公布将进一步验证此种组合疗法的前景。

而在联合免疫治疗领域，IMpower150研究显示，贝伐珠单抗联合阿特珠单抗和化疗取得良好效果，其中，亚组分析的结果提示，在EGFR阳性TKI治疗失败后的患者（无T790M突变）中在传统的化疗基础上联合VEGFR抑制剂和免疫治疗取得良好疗效。提示VEGFR-TKI联合免疫治疗的可行性。目前，呋喹替尼联合免疫治疗亦正在讨论中。

未来将通过更多科学严谨的研究数据进一步证实抗血管生成在NSCLC治疗领域中的积极作用，为更多患者带来获益。

来源：实用肿瘤杂志2018年第33卷第4期