【原】【综述】脑转移瘤:愈发精准的医疗

ICON伽玛刀 2021-12-30

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《Annals of Translational Medicine》2021年11月刊载[9(21):1629.美国The University of Tasmania的Michael Jerome McKay 撰写的综述《脑转移瘤:愈发精准的医疗—叙述性综述。Brain metastases: increasingly precision medicine-a narrative review》(doi: 10.21037/atm-21-3665.)。

目的:

广泛综述脑转移瘤的现代治疗方法。

背景:

脑转移瘤是癌症最常见的神经系统表现，也是癌症患者发病的主要原因。由于癌症患者的预期寿命延长，脑转移瘤的检测方法更加敏感，以及人口老龄化，脑转移瘤的频率正在增加。脑转移瘤的发病率按原发癌的比例依次为肺癌、黑色素瘤、肾癌、乳腺癌和结肠直肠癌。肺癌和黑色素瘤患者最可能在诊断时出现脑转移。脑转移瘤可引起多种症状，取决于其大小和位置，是否引起肿块占位效应、脑水肿、脑实质受压迫或局灶性神经功能障碍。脑转移瘤的主要鉴别诊断包括原发性肿瘤和血管/炎症病变。预后取决于病变的部位、数目和体积、患者的表现状态、年龄以及颅外疾病的活性和程度。

方法:

回顾1950年至2021年6月PubMed上的英文文献。文章参考文献目录提供了进一步的参考。

结论:

脑转移瘤患者的治疗已经从考虑将其作为一个同质人群的患者，到个体化治疗。对于表现满意且单发病灶的脑转移瘤患者，特别是在非有效/可及区域，造成明显的肿块占位效应和/或颅内压升高，或诊断不确定(组织学需要)的脑转移瘤患者，手术切除通常是治疗的选择。对于多发性脑转移瘤，通常采用放疗加或不加全身治疗。对于相对健康且脑转移瘤病灶数目有限(如4个或更少)的患者，立体定向放射外科治疗是标准治疗。目前的临床试验正在测试立体定向单独治疗脑转移瘤的疗效(尽管在许多中心越来越多地用于这类患者)，以及在适当选择的患者中将局部治疗与靶向和免疫治疗相结合。在某些情况下，可以省略颅脑照射。

引言

脑转移瘤(BM)是癌症最常见的神经系统表现，也是癌症患者发病的主要原因。据估计,2020年,在澳大利亚有不到150000例癌症,和将近50000 例与癌症相关的（cancer-attributable）死亡(1)。在150000例的癌症患者中,超过20%将发生脑转移（BM）(>30000例)。由于癌症患者的预期寿命较长,更为敏感的BM检测方法和老龄化人口，BM的发生率增加。

BM的比例性发病率（ The proportional incidence of BM）因癌症起源而异；其从最大到最小为:在诊断的肺癌、黑色素瘤、肾癌、乳腺癌和结直肠癌中，肺癌[小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)]和黑色素瘤患者时最有可能患有脑转移瘤。此外，不同癌症的分子亚型影响脑转移瘤的发病率(和治疗见下文)。有BRAFV00E或NRAS突变的黑色素瘤患者更容易发生BM ，EGFR突变的NSCLC变异患者以及HER2+和三阴性乳腺癌分子亚型患者。BM可以表现出多向性(pleiotropic)的临床特征。这取决于它们的大小和位置，是否会引起肿块占位效应、脑水肿、脑实质压迫或局灶性神经功能障碍。BM的主要鉴别诊断包括原发性肿瘤和血管/炎症病变。在颅内，BM最常见的部位是大脑半球(80%)，小脑(15%)和基底神经核/脑干(5%-10%)。大多数半球病变发生在灰白质界面。预后取决于病变的部位和数目、患者的表现状态、年龄以及颅外疾病的活动性和程度。这些因素已被放射治疗肿瘤组(RTOG)纳入一个有用的预后指标，即分级预后评估(GPA)评分系统。GPA评分与总体生存期密切相关。由于颅外疾病的程度通常是一个主要的预后指标，这可以解释为什么成功治疗颅内的疾病可能不会影响整体预后:超过50%的BM患者死于未控制的颅外疾病。在这里，脑转移瘤治疗的主要重点是维持生命的质量和数量，并有希望避免长期的神经系统死亡。

按照叙述性综述报告清单(详见https://dx./10.21037/atm-21-3665)，我提供下面的这篇文章。

目的

脑转移瘤患者的治疗已经从他将其作为一个单一的患者群体来考虑，到个体化治疗。尽管手术、放疗和系统治疗取得了进展，但BM患者的预后仍然很差，根据预后因素，中位生存期为几个月到一年左右。然而，一个值得注意的例外是，在选择合适的分子治疗的患者亚群中，生存期较长，其中生存期可高达多年。对于表现不佳的患者，最好的支持治疗通常是适当的。对于那些表现令人满意且单发病灶的脑转移瘤患者，特别是在非有效可及的区域，造成明显的肿块占位效应和/或颅内压升高，或对诊断有疑问(组织学需要)的患者，手术切除通常是治疗的选择。历史上，这手术之后是全脑放疗 (WBRT)，这可以显著增加局部控制，但对总体生存率的影响较小。最近，为了减少WBRT(见下文)导致的神经认知和生活质量缺陷，对于数目有限的BM(例如，4个或更少)，立体定向放射治疗(SRT)[或立体定向放射外科(SRS)，指单次分割SRT]得到应用。(本文随后将使用术语SRS来涵盖SRS和SRT)。目前的临床试验正在测试SRS单独治疗>4个BM的疗效，以及术后SRS(瘤腔内SRS)。正在进行的SRS研究也在检查SRS与靶向全身治疗的整合，这些治疗交叉并保留在血脑屏障和血肿瘤屏障内，并/或产生免疫应答。

方法

回顾1950年至2021年6月在PubMed上发表的英文文献。文章参考文献目录提供了进一步的参考。关键词:大脑;转移;转移瘤;手术;放射治疗;靶向治疗;免疫疗法（brain; metastases; metastasis; surgery; radiotherapy; targeted therapies; immunotherapy.）。

有症状的治疗

BM患者的主要对症治疗是使用抗惊厥药物和类固醇药物(anticonvulsants and steroids)。高达25%的脑转移瘤患者会发生癫痫。一项荟萃分析得出结论，在无癫痫发作的脑转移瘤患者中预防性使用抗癫痫药物并不能降低其发生率，因此不被常规推荐。

以地塞米松为主的类固醇常用于脑转移瘤患者的短期脑水肿减压。它们经常导致戏剧性的症状和身体反应。然而，类固醇的有益作用是短暂的，患者应在临床条件允许的情况下，尽早停用（be weaned off ）。它们在避免与RT相关水肿方面的作用是多变的:许多患者在WBRT期间不发生脑水肿，而且不需要类固醇。对于SRS治疗，经常使用短期的类固醇。典型的给药剂量约为16mg /天，分次剂量给药，通常在两周内开始恰当停用(Typical dosing is around 16 mg/day in divided doses, weaning as appropriate, usually within 2 weeks of initiation)。这应避免显著的与类固醇相关疾病，如血糖控制不良、体重增加、近端肌病、伤口愈合受损和情绪变化（ poor glycaemic control, weight gain, proximal myopathy, impaired wound healing and mood changes）。另一方面考虑是使用系统免疫检查点抑制剂治疗时要求明智使用类固醇，因其效果可以被类固醇稀释或抵消（Another consideration which encourages judicious steroid use is treatment with systemic immune checkpoint inhibitor therapies whose effects can be diluted or abrogated by steroids）。

局部治疗:手术

在相应健康的患者(例如，Karnofsky表现评分≧70)中，手术通常用于有单个较大脑转移瘤的患者。手术可建立组织病理学诊断，提供组织作分子分析，达到减压和减少脑部肿块占位效应。手术切除的致死致残率正在下降，高就治量的手术中心与改善的疗效相关。最近，手术切除BM后，聚焦放疗照射切除瘤腔，见下文。

然而，单靠外科手术，即使在当代系列中，也被发现不足以实现高的脑转移瘤局部控制率。在两项对孤立性（solitary）BM的随机试验中，手术联合辅助放疗可延长生存期。一些数据表明，手术切除可成功治疗多达3个的脑转移瘤。作为现代治疗BM的一部分，切除获得的组织可用于分子分析，根据原发肿瘤类型指导后续靶向治疗的选择；这样的脑转移瘤分析是重要的，因为原发性肿瘤、颅外转移和脑转移瘤之间可能存在主要的分子差异，“分子差异（molecular divergence）”这个术语已经被使用。越来越多的人使用微创手术来获取组织进行分析。

局部治疗:WBRT

仅在美国，每年约有20万患者因脑转移瘤接受WBRT治疗。WBRT作为治疗脑转移瘤的基石已经使用了几十年。它是一种简单、经济、直接的治疗方法，提供良好的姑息性和局部病灶控制，以及良好的脑内远处控制（good distant in-brain control）。非随机数据表明WBRT从1-2个月的历史水平适度延长生存到3-6个月。至少在两个随机III期试验中,WBRT成功地减少（ abrogating）神经性死亡且比局部治疗(手术,SRS)有低得多的颅内复发率。

然而，并不是所有的临床试验都表明WBRT有明确的临床获益。QUARTZ(脑转移瘤治疗后生活质量)III期研究将538例预后不良的NSCLC脑转移瘤患者随机纳入最佳支持治疗或WBRT，这些患者不适合手术或SRS治疗。主要终点是质量调整生命年。两组在质量调整生命年、生存期或类固醇使用方面均无差异。这项多中心试验受到批评，因为两组的预后极差，很少有现代脑转移瘤符合资格标准。然而，从这些数据可以得出结论，在预后不良的伴有脑转移瘤的NSCLC患者中，WBRT与最好的支持治疗相比没有任何益处。同样，澳大利亚一项针对1-3个转移性黑色素瘤患者的3期研究显示，WBRT的加入并没有提高脑部控制率或生存率。

此外，在一些随机试验中，局部治疗(如手术或SRS)后遗漏WBRT并不影响总体生存率。WBRT还与神经认知功能(NCF)受损相关，并导致生活质量(QoL)受损。使用现代灵敏的NCF/QoL测量仪器，WBRT的这些不良影响变得更加明显。

许多策略已被用于改善WBRT的毒副作用发生。海马在急性记忆和认知方面具有高级功能。在临床前研究中，低至2Gy的辐射剂量已被证明可引起海马神经祖细胞功能障碍。为了减少部分与WBRT相关的神经认知衰退，研究人员研发发了回避海马。使用延迟放射治疗结合容积拉弧治疗(VMAT)，在，可以使用回避海马(HA-WBRT)WBRT，选择性地减低海马周围区域的剂量。在MRI筛查的患者中，HA-WBRT技术似乎与海马附近的肉眼复发无关。RTOG 0933 II期单臂研究对上皮性恶性肿瘤BM患者进行WBRT治疗，结果显示与历史WBRT对照组相比，HA-WBRT治疗减少了认知功能下降。具体来说，HA-WBRT患者在改良霍普金斯语言学习测试(HVLT-R)中的延迟回忆测试分数的下降比对照组的要少(WBRT对照组4个月时为7%，4个月时为30%，P<0.001)。然而，有人担心，历史对照与研究对象不同，例如，他们的中位生存期相对低于研究参与者。整个HA-WBT方法也受到了质疑，因为海马并不支持所有的记忆和认知功能，所以它的保留可能不会显著影响一般的认知衰退。

一些研究者在预防性颅脑照射(PCI)的背景下研究了HA-WBRT，这是疾病有限的小细胞肺癌(SCLC)患者治疗的标准组成部分。Redmond等发现，在接受HA-WBRT的 PCI治疗的20例SCLC患者中，只有20%在9个月后出现无症状脑转移，且在多项神经认知测试中均无表现下降。他们还注意到两例复发发生在剂量不足(回避)区域。关于HA-WBRT主题的进一步随机III期试验正在进行中。其他研究人员指出，无论是在癌症患者还是其他患者中，胼胝体膝部的损伤都与广泛的NCF（神经认知功能）损伤有关，这与WBRT治疗患者中也观察到的损伤类似。与HA-WBRT类似，正在进行一项使用VMAT WBRT进行回避胼胝体膝部（genui -avoidance）的临床试验(NCT03223922)。

NMDA和GABA受体的高比值对神经元的健康很重要。美金刚胺是一种NMDA受体拮抗剂，因此是一种神经保护剂。据推测，RT可能会对这种平衡产生不利影响:在NRG-CC001 III期试验中，美金刚胺联合WBRT或HA-WBRT治疗BM患者，主要终点是HVLT-R试验评估的记忆保存。在总共518例随机分配的患者中，HA-WBRT组的认知能力下降明显低于WBRT组的。这主要是由于减少在4个月时执行功能减退和6个月时记忆和学习能力下降的结果。HA-WBRT组患者报告的症状也较好，但两组的总体生存期或颅内无进展生存期均无差异。对于没有海马区转移的BM患者，这些研究者建议HA-WBRT +美金刚胺是一种新的治疗标准。

多奈哌齐（Donepezil）是治疗阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂。在一项III期研究中，它在RT前确定的认知障碍患者中显示出一些希望(记忆方面的适度改善)。一项单臂2期研究评估了接受WBRT或部分颅脑照射的患者使用银杏叶，发现使用该药物后时间越长，NCF改善越好。

局部治疗:立体定向放疗

对于数目少脑转移瘤(例如，<4个)的治疗，由于WBRT的毒性，如上文所述，已经出现了一种摈弃WBRT的运动。SRS是聚焦RT的一种形式，多束常为非共面射线束交叉穿过BM靶区，具有非常尖锐的剂量梯度。SRS以一份或几份的分割传递；分割治疗常用于邻近或在脑部特别敏感区域(如脑干)内的BM病变。然而，SRS单独存在相对较高的远处脑内失效率，其发生并不会降低总体生存期，部分原因是在密切的MRI监测下患者可获得有效的挽救。因此，WBRT历来常在SRS治疗之后进行，因为有些试验显示添加WBRT后远处脑内失效率降低。比较单独SRS与SRS + WBRT的安全性和有效性的随机试验显示，在WBRT组，NCF(如HVLT-R评分)和生活质量有下降。Brown等的研究表明，在一系列测试中的任何一个测试中，神经认知能力下降，从基线到3个月>1SD，64% vs. 92%的患者(单独SRS vs. WBRT;p<0.001)。即使考虑到与MRI监测和挽救性治疗相关的成本，SRS单独也显示出优于SRS+WBRT的成本效益。因此，SRS已经成为≦4个脑转移瘤，而密切的MRI监测在逻辑上是可行的，适宜的患者的标准医疗。

为了避免与WBRT相关的神经认知功能下降，在切除的BM中(历史上一直使用术后WBRT)，两项平行的随机研究报告使用瘤腔SRS治疗。Mahajan等人的研究表明，对于1-3个切除的BM患者，术后SRS治疗显著降低了局部复发，而Brown等人的随机试验报道了SRS组与WBRT组相比认知功能下降更少，两组之间的生存期没有差异。这些研究支持使用瘤腔内SRS治疗作为1-3个脑转移瘤切除术后的标准医疗。

有趣的是，与三阴性乳腺癌(TNBC)患者相比，在HER2+乳腺癌患者中，BM的反应似乎更有利于SRS 治疗。

Nguyen等描述了一种SRS技术(SPARE:空间分区自适应放射外科spatially partitioned adaptive radiosurgery)，该技术可提供相对较低的脱靶剂量（relatively lower off-target doses），包括照射海马的剂量显著减少。这种单等中心SRS技术，在≦1小时内交付，可能最终提供最好的保留海马的方法;SPARE正在5- 20个BM患者中进行前瞻性试验(NCT03775330)。

全身性治疗:化疗

常规的化疗在BM治疗中大多不成功，通常保留到局部治疗失败后。这是由于多种因素共同作用的结果，包括存在血脑屏障(BBB)、血肿瘤屏障(BTB)和有效的中枢神经系统药物外排泵(如p-糖蛋白)，这些因素共同作用可降低脑转移瘤的局部药物浓度。BM中的药物浓度异质性也是一个因素。然而，传统的化疗反应确实发生。对于来自NSCLC的BM患者，已记录到在接受预治疗的患者中，对以下药物配对的反应率为10-15%:顺铂联合长春瑞滨、培美曲塞或紫杉醇（cisplatin in combination with vinorelbine, pemetrexed or paclitaxel）。同样，在乳腺癌BM患者中也有类似的反应率，但全身系统化疗在黑色素瘤BM患者中几乎没有价值。

全身系统治疗:根据肿瘤类型，靶向和免疫治疗

引起BM的主要肿瘤类型是(I)非小细胞肺癌，(II)黑色素瘤和(III)乳腺癌，靶向治疗和免疫治疗在当代产生了重大影响。

非小细胞肺癌

在EGFR突变的NSCLC患者中，在回顾性研究和II/III期临床试验中，第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，如吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼（gefitinib, icotinib and erlotinib）在患有脑转移瘤的NSCLC患者中显示出活性。脑内反应率通常为50 - 80%，总体生存期为15 - 22个月。第二代NSCLC-TKIs包括来那替尼、阿法他尼和达克替尼（ neratinib, afatanib and dacomitinib）。在两项对EGFR突变NSCLC患者的BM的III期随机试验中，使用阿法替尼（afatanib），在所有接受afatanib的患者中，研究组与常规化疗组相比，观察到PFS增加。然而，尽管有令人印象深刻的反应率，反应持续时间一直是这些药物的一个问题。奥希替尼（Osimertinib）是第三代EGFR-TKI，它改善了中枢神经系统的渗透，并显示出比早期TKI更持久的反应时间，可被认为是EGFR突变型肺癌合并BM患者的首选TKI。在FLURA III期随机试验中，将奥希替尼同一线EGFR-TKIs作为初始治疗进行了比较。在脑亚组分析中，奥希替尼组CNS客观缓解率为91%，一线药物组的为68%，而奥希替尼组未达到中位无进展生存期(一线TKIs组为13.9个月)。

非小细胞肺癌（NSCLC）的其他靶向治疗是针对ALK重排(ALKr)阳性的NSCLC脑转移瘤。ALKr发生在约4.7%的非小细胞肺癌。一系列ALK抑制剂TKIs是可用的，包括第一代抑制剂克唑替尼（crizotinib），虽然它血脑屏障通透性受限，但在随机III期试验中比化疗具有更高的脑内活性，以及下一代ALK-TKI抑制剂色瑞替尼（ceritinib），具有更高的血脑屏障通透性。洛拉替尼（Lorlatinib）是第三代ALK抑制剂TKI，在一项II期试验中显示，至少另一种ALK-TKI失败后，其颅内缓解率为63%。

各种新的分子靶点正在出现，其中一些可能对非小细胞肺癌BM有效。

近年来，免疫疗法已经彻底改变了许多癌症的治疗方法。针对多种细胞表面抗原提出了免疫疗法，包括PD-1(如纳武单抗[nivolumab]和派姆单抗[pembrolizumab])、CTLA4(如伊匹单抗[ipilimumab])和PD-L1(如阿特珠单抗[atezolizumab])。使用类固醇治疗的患者反应率明显较低，这对脑转移瘤患者的ICI疗效是一个障碍。为了最大限度地提高ICI疗效，对将血管生成抑制剂贝伐单抗（bevacizumab ）作为一种保留激素方法用于脑转移瘤相关脑水肿，以最大限度地提高ICI反应的兴趣已经增加。在脑内反应的情况下，ICI治疗可与瘤周水肿相关，即所谓的假性进展，可通过抗血管新生的方法部分或全部消除。

ICIs在非耐药改变的NSCLC亚型的BM患者中显示出新的疗效。派姆单抗（Pembrolizumab）是一种抗PD-1单克隆的药物，用于EGFR野生型NSCLC伴BM患者的II期临床试验。PD-L1表达的患者颅内反应率为30%，而无PD-L1表达的患者均无反应。同样，一种抗PD-L1单克隆抗体阿特珠单抗（atezolizumab），在一项III期随机NSCLC试验的亚组分析中显示，与化疗相比，阿特珠单抗（atezolizumab）改善了颅内控制。

黑色素瘤

对于患有BM且有BRAF突变的黑色素瘤患者，靶向治疗已经被证明是非常有效的。已将BRAF状态添加到黑色素瘤特异性分级预后评估中:BRAF突变对预后有积极影响，目前GPA最好的黑色素瘤BM患者的生存期可达36个月。BRAF突变是目前临床上在黑色素瘤伴BM患者中TKIs唯一可药物治疗的分子靶点。BRAF抑制剂达拉非尼（dabrafenib）和维罗非尼（vemurafenib）的脑内反应率为20-38%。目前，达拉非尼和维罗非尼均未在患有脑转移瘤的黑色素瘤的患者中进行面对面的临床试验，但临床前研究表明，达拉非尼穿透中枢神经系统的效果最优。基于其在系统性黑色素瘤中的更大疗效，分子联合治疗方法也被用于黑色素瘤BM患者:在一项重要的II期临床试验中，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂COMBI-MB，曲美替尼（ trametinib）联合达拉非尼，获得了高达55%的脑内反应率。在最有利队列的患者中，颅内控制率为78%。然而，对于其他类型的肿瘤，TKI反应持续时间通常限制在6个月以内。未来的靶向治疗试验，特别是在联合治疗试验中，也应该纳入生活质量和NCF指数。

ICIs改善了患有BM的黑色素瘤患者的预后。在一项II期研究中，CTLA4抑制剂伊匹单抗（ipilimumab）在那些未使用类固醇的黑色素瘤BM患者中达到了18%的客观脑内反应率。同样，PD-1抑制剂派姆单抗(pembrolizumab)的颅内和颅外反应率为26%，维持在24个月；大多数应答者PD - L1高，而无应答者则无。

在黑色素瘤BM患者中，双重ICI治疗已经取得了令人印象深刻的高颅内反应率。在CHECKMATE 204 II期试验中，黑色素瘤BM患者可以用SRS或BRAF抑制剂进行预治疗，或未接受过治疗的（treatment-naïve）(多数)；中位随访时间超过20个月，颅内缓解率为55%(26%完全缓解)，2年生存率为70%，与免疫治疗前相比有显著改善。

乳腺癌

在乳腺癌BM患者中，HER2+患者一直是大多数靶向治疗试验的焦点。曲妥珠单抗（trastuzumab）是目前最成熟的用于全身和新诊断疾病的抗HER2+治疗方法，但其血脑屏障渗透最小)。尽管如此，在HER2+ BM患者中已经观察到抗HER2+单克隆抗体的一些反应:在PATRICIA II期研究中，使用了高剂量曲妥珠单抗加帕妥珠单抗(pertuzumab)。10%的患者有客观的CNS反应，而超过50%的患者实现了临床获益(完全或部分反应或疾病稳定6个月)。

对于伴有BM的HER2+乳腺癌病例，口服TKI拉帕替尼（lapatinib ）主要与卡培他滨（capecitabine）联合使用，在II期试验中显示，缓解率为20-66%(取决于患者是否既往接受过放疗)。其他靶向HER2的TKIs包括来那替尼（neratinib）和tucatinib。HER2CLIMB是一项随机III期临床试验，治疗晚期HER2+转移性乳腺癌，采用tucatinib联合卡培他滨和曲妥珠单抗，对比卡培他滨/曲妥珠单抗双重治疗。在含tucatinib方案中，BM患者有更长的无进展生存期和总体生存期。

对于TNBC型脑转移瘤患者，ICIs已经开始有助于颅内控制。在IMpassion130 III期研究中，将阿特珠单抗（atezolizumab）加紫杉烷与紫杉烷（taxane ）单独用于PD - L1阳性的转移性TNBC患者。与一般研究人群相比，BM患者无进展生存的危险比相似。中枢神经系统反应的特征有待于后续的亚组分析。

ER/PR阳性、HER2阴性乳腺癌比其他乳腺癌亚型有较低的向脑部转移的倾向（ER/PR-positive, HER2-negative breast cancer has a lower predilection than other breast cancer subtypes to metastasize to the brain. ）。然而，在晚期疾病中脑转移瘤并不少见。在这种情况下，使用CDK4/6抑制剂，其中阿贝昔布（abemaciclib ）似乎比帕博昔尼（palbociclib具）有更好的CNS穿透能力。在JPBO II期研究中，阿贝昔布（abemaciclib ）获得了6%的颅内总体缓解率，但有25%的临床获益(定义如上)。

在某些情况下，靶向治疗可能取代或推迟放疗

据建议，根据国家综合癌症网络(NCCN)、欧洲医学肿瘤学会(ESMO)和日本肺癌学会的建议，在疾病进展之前可以避免脑部照射，对于EGFR突变或ALK重排(ALKr)的无症状NSCLC患者，只要行适当的TKIs治疗和密切的MRI监测即可。对于有EGFR突变的患者首选的TKIs是奥希替尼（osimertinib ），对于ALKr患者首选的是阿来替尼、布加替尼或色瑞替尼（alectinib, brigatinib or ceritinib）。另一种可能被忽略或延迟放疗的情况是有小的、无症状的脑转移瘤的黑色素瘤BM患者，在这种情况下，伊匹单抗/纳武单抗联合治疗（ipilimumab/nivolumab combination therapy）可被视为一线治疗。

靶向治疗和免疫检查抑制剂联合SRS治疗

药物-放射联合治疗BM有多种理论依据。这种组合可以考虑改善局部肿瘤控制和远处颅内疾病控制的意图。联合治疗可以发挥生物合作，从而加强治疗。此外，通过照射破坏局部的血脑屏障和血转移屏障，药物可以穿透中枢神经系统，从而增强药物的疗效，同时，通过照射降解p-糖蛋白可以消除照射区域的药物渗出（ abrogate drug efflux）。对于远处颅内疾病的控制，不同的治疗方式可以在空间上相互配合; 在免疫疗法中，辐射可作为一种原位接种的个体化疫苗( radiation acting as an in situ personalised vaccine)，也可产生远隔效应(abscopal effect)。在风险较低的疾病中，可以考虑同时使用药物来降低SRS的强度，从而减少SRS的副作用，例如放射性坏死，从而提高治愈率。

已经有许多关于放疗和TKIs治疗非小细胞肺癌伴脑转移瘤的试验。大多数已经使用了WBRT，并且已经进行了II期或III期试验; (分别有980、1552和2810例患者的)三项荟萃分析也可得到。所有荟萃分析显示，在放疗+TKI组中，有较高的反应率、CNS进展时间和总体生存率。尽管其中一组报告的严重不良事件在两组之间没有差异，其他两组报告的任何不良事件在辐射+TKI组中增加。然而，后一项研究表明，总的来说不良事件是可以耐受的。因此，同时使用EGFR TKIs和放疗看起来是有效和可耐受的。剩余的问题包括两种方式的最佳排序，以及NSCLC 接受TKIs治疗是否增加了SRS治疗后放射性坏死的风险。ICI和SRS组合仍然存在同样的问题。

对于ALK TKIs，目前支持或反对其与辐照联合使用的证据很少；一项对ALKr NSCLC患者的回顾性研究表明，ALK TKIs联合WBRT可增加耳毒性(ototoxicity )。对于WBRT(球体接受辐射剂量)，可能需要进行医疗，因为克唑替尼（crizotinib）可能有重叠的眼部毒性。通过使用VMAT, WBRT组件的脑毒性和眼毒性可以被避免。

对于药物- SRS组合，考虑12个月的放射性坏死风险是有益的。单独SRS治疗的风险为5.3%。当考虑到所有药物联合使用时，风险最小地上升到6.6%，而所有靶向治疗的风险为8.8%，就像PD-1/CTLA-4 ICIs一样。对于抗her2单克隆联合SRS, 12个月的放射性坏死风险为9.0%，EGFR-TKIs的最高风险为14%。尽管如此，一项荟萃分析显示联合EGFR-TKI不会增加放射性坏死风险。许多研究和一项国际单项患者数据荟萃分析表明，同时进行ICIs与照射明显提高了BM患者的总体生存期。显然，如果要常规地将ICI与SRS结合起来，就必须谨慎行事。由于SRS与ICIs联合使用是一种相当新的方法，因此关于ICI诱发的放射性坏死风险的前瞻性数据很少。需要特别注意的是，放射性坏死是一种延迟的现象，未来需要进行前瞻性研究，以更好地阐明同时和连续的ICI - SRS联合治疗的疗效和毒性。

总结和未来

提高对BM的生物学的理解,包括大脑,BM-微环境,BBB（血脑屏障）和BTB(血肿瘤屏障),以及体内模型的使用(例如,从患者提取的异种移植免疫缺陷小鼠品系)预计将有助于BM新颖的诊断和治疗方法的发展。微创手术将越来越多地用于获得分子BM分类的组织。将这些知识整合到预后模型中，将改善对脑转移瘤患者的精准医疗方法的患者选择，减少治疗的毒性，并有望延长目前这种疾病的不良预后。