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索拉非尼是肝细胞癌伴门静脉侵犯者的一线治疗药物，然而，其对生存的改善尚不尽如人意。2019年5月9日，中山大学附属肿瘤医院石明教授领衔的一项Ⅲ期研究在线发表于JAMA Oncology，该研究以索拉非尼联合奥沙利铂+氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸（FOLFOX）方案的肝动脉灌注化疗（HAIC），显示疗效优于单用索拉非尼，而且安全性可接受。 中山大学肿瘤防治中心肝胆胰科主任医师 研究背景 据2015年的统计数据，肝癌在癌症死亡例数中位列第四，其中约90%的死亡病例为肝细胞癌。伴门脉侵犯的肝细胞癌患者的预后极差，经最佳支持治疗，中位总生存时间（OS）仅2.7~4.0个月。当前，索拉非尼是这类患者的标准治疗，但这些患者即使接受索拉非尼治疗，预后依然很差，中位OS仅5.5~7.2个月。在日本，对于伴门脉侵犯的肝细胞癌患者，顺铂为基础的肝动脉灌注化疗（HAIC）已广泛用作索拉非尼的替代治疗。HAIC是将化疗药物直接注入肿瘤供血动脉，通过肝脏的首过效应最大程度地降低全身毒性反应，并产生比全身化疗或索拉非尼更高的缓解率。 近期，有研究提示，索拉非尼联合HAIC可能较单用索拉非尼更有益于晚期肝细胞癌患者，因为HAIC可以降低肿瘤负荷，而索拉非尼对肿瘤负荷低的患者效果更好。此外，临床前研究显示，化疗与索拉非尼有协同抗肿瘤作用。有的临床研究将索拉非尼和顺铂为基础的HAIC联合，证明了这种协同作用，而一项前瞻随机对照的III期临床研究却得出了失败的结果。 相比于顺铂，奥沙利铂具有独特的药代动力学、生物化学、细胞毒性和免疫学特征，将其与HAIC联合或许是更好的选择。在石明教授等前期的Ⅱ期研究中，索拉非尼联合FOLFOX方案的HAIC的疗效和安全性已得到证实，伴门脉主干侵犯的肝细胞癌患者的12个月的OS率达到52.7%。因此，石明教授又开展了这项Ⅲ随机研究，比较索拉非尼联合FOLFOX方案的HAIC与单用索拉非尼的疗效和安全性。 研究方法 该研究为开放标签的随机临床试验，在中国的5家医院进行，包括中山大学附属肿瘤医院、广东医学院附属开平医院、中山大学附属第一医院、广州市第十二人民医院和南华大学附属第一医院。共筛选了818例患者，入组条件为：18岁或以上，病理确诊为肝细胞癌，不能做根治性手术或局部消融治疗，经2种影像学手段证实伴门脉侵犯，肝功能Child-Pugh A级，ECOG体力状态评分0~2分，先前未接受过针对肝细胞癌的治疗，至少有1个可测量病灶，器官功能良好。最终，有247例合格患者入组，按1∶1随机分配至索拉非尼+HAIC组或索拉非尼单药组。治疗方案：对照组为索拉非尼400mg每日2次口服（索拉非尼组）；试验组为索拉非尼（用法用量同对照组）+HAIC（SoraHAIC组），HAIC方案为：股动脉穿刺置管，第1天的0~2小时予奥沙利铂85mg/m2、2~3小时予甲酰四氢叶酸400mg/m2、第3小时氟尿嘧啶400mg/m2推注，随后氟尿嘧啶2400mg/m2持续输注46小时，每3周一次。HAIC结束后拔管，下次HAIC时再次置管。主要终点是意向性治疗人群的总生存（OS）。安全性评估在接受了至少1次研究治疗的患者中进行。 研究结果 疗效 247例患者中，男性223例，女性24例，中位年龄49岁。中位随访期为10个月。SoraHAIC的中位OS显著长于索拉非尼组，分别为13.37个月和7.13个月（HR，0.35；P <0.001；图1A）。3个月、6个月和9个月的OS率两组分别为96% vs 87.7%、82.4% vs 59.0%、65.6% vs 24.6%。中位无进展生存（PFS）亦以SoraHAIC组更优（7.03个月 vs 2.6个月；P <0.001；图1B）。中位肝内PFS分别为8.07个月和3.1个月，差异显著（HR，0.28；P<0.001；图1C）。SoraHAIC组的缓解率大幅度高于索拉非尼组（RECIST标准：40.8% vs 2.46%；P <0.001），SoraHAIC组有14例患者肝内病灶达到mRECIST标准的完全缓解。OS亚组分析显示，所有亚组中均以索拉非尼+HAIC的临床获益更大（图2）。 此外，索拉非尼组有35例患者后续接受了SoraHAIC组的治疗，这35例患者的中位OS为9.47个月，而后续未接受索拉非尼联合HAIC治疗的患者OS为5.53个月。 图1. SoraHAIC组和索拉非尼组的（A）OS、（B）PFS和（C）肝内PFS结果 图2. OS森林图 安全性 SoraHAIC组与索拉非尼组治疗相关不良事件发生率总体相近，任一级别的不良事件发生率分别为95.16%和90.08%（P=0.15），3/4级不良事件发生率为53.23%和42.15%（P=0.10），严重不良事件发生率为32.26%和34.71%（P=0.69）。SoraHAIC组发生率高于索拉非尼组的3/4级不良事件包括中性粒细胞减少（9.68% vs 2.48%）、血小板减少（12.9% vs 4.96%）和呕吐（6.45% vs 0.83%）。 研究结论 此项随机Ⅲ期研究证明，与单用索拉非尼相比，索拉非尼联合HAIC用于伴门脉侵犯的肝细胞癌患者，显著延长OS达6.24个月，而且所有亚组分析的结果与总人群一致。索拉非尼联合HAIC还显著改善了PFS和总缓解率。而且，索拉非尼联合HAIC的安全性良好，毒性可接受。 肝动脉灌注化疗（HAIC）是一种经肝动脉介入治疗，已经在日本和其他亚洲国家开展了超过30年。已经有大量的临床实践表明了 HIAC 的安全性和有效性。在日本的肝癌指南中，HAIC 是合并门静脉癌栓的患者的标准治疗方案之一。而在我国，应用 HAIC 治疗肝癌仍有待进一步推广。希望我们的研究能够为医生提供更充分的证据，从而更准确地评估 HAIC 可能对晚期肝癌患者带来的收益。希望不同学科的医生们加强沟通与合作，进一步优化肝癌的系统治疗和局部治疗的组合方式。 He MK, Li QJ, Zou RH, et al. Sorafenib Plus Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin vs Sorafenib Alone for Hepatocellular Carcinoma With Portal Vein Invasion A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol, 2019. |
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