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——摘自文章章节 背景 肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球第4位癌症死亡原因[1],25%～70%的患者诊断时已为晚期,中位生存期仅为4.2～7.9个月[2-3]。约75%的HCC发生在亚洲,中国占世界负担的50%以上[4]。肝癌发病率在未来10～20年内仍处于增加态势,并将在2030年左右达到峰值[5]。索拉非尼是延长晚期HCC患者生存时间的有效分子靶向药物[6],但是其局限性包括:客观反应率低[2]、生存获益有限[3]、个体反应高度异质性[7]、乙型肝炎病毒相关肝癌不敏感等[8]。近年来,其他分子靶向药和免疫检查点抑制剂被推荐用于晚期肝癌治疗。HCC总体5年生存率仍然小于12%[9],晚期HCC情况更不容乐观,因此迫切需要新的治疗方法或替代治疗[1,10-11]。 晚期HCC治疗选择 根据美国肝病研究协会(AASLD) HCC管理实践指南,索拉非尼是用于肝功能代偿的晚期HCC患者一线治疗药物[12-13]。两项大型国际多中心、随机对照临床试验SHARP和Oriental研究显示,索拉非尼可延长晚期HCC患者生存期。SHARP研究报道,索拉非尼和安慰剂组的患者中位生存期分别为10.7和7.9个月[3],1年生存率分别为44%和33%。除了各国指南推荐的索拉非尼之外,其他分子靶向药物、免疫检查点抑制剂,如仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫卢单抗、PD1单抗Opdivo、PD1单抗Keytruda联合仑伐替尼、PD1单抗Atezolizumab联合贝伐单抗治疗晚期HCC取得了很大进展[14-16]。小样本的仑伐替尼联合Keytruda治疗晚期HCC患者(含初治及索拉菲尼耐药),有效率在35%以上,疾病控制率为100%。 虽然晚期HCC治疗已取得很多进展,但是缺少这些治疗无效或者失败后的补救治疗方法。肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC)对晚期HCC有治疗作用,由于没有在大规模随机临床试验中进行验证,美国AASLD和欧洲肝病学会(EASL)的HCC指南没有将其作为晚期HCC推荐治疗。美国国立综合癌症网络(NCCN)肝胆癌指南、亚太肝脏研究协会(APASL)肝癌指南中,晚期HCC治疗计划不包括HAIC[5,17-18]。然而,日本HCC临床实践指南及一项HAIC治疗HCC的历史对照研究建议,晚期HCC患者使用HAIC可改善患者的预后[19]。 HAIC对比索拉非尼治疗 多中心、开放标记、随机Ⅱ期临床试验用于评估顺铂方案的HAIC与索拉非尼联合治疗晚期HCC的效果,结果显示:接受联合治疗的患者生存明显优于单独使用索拉非尼的患者,中位生存期(median survival time,MST)分别为10.6和8.7个月,风险比(hazard ratio,HR)为0.60(P=0.031)[20-22]。Song等[23]报道门静脉癌栓晚期HCC患者,50例接受顺铂、5-FU和表柔比星方案的HAIC治疗,60例接受索拉非尼治疗。HAIC治疗在MST(7.1个月 vs.5.5个月,P=0.011)和至疾病进展时间(time to progress,TTP)(3.3个月vs.2.1个月)方面,均优于索拉非尼治疗(P=0.034)[23]。Kudo等[24]比较了索拉非尼联合低剂量顺铂和5-FU的HAIC治疗与单用索拉非尼治疗晚期HCC的临床效果(SILIUS研究),索拉非尼加HAIC组与索拉非尼单药组的MST相似[11.8 (95%CI:9.1～14.5)个月vs.11.5 (95%CI:8.2～14.8)个月,P=0.955]。索拉非尼加HAIC治疗组的3～4级不良事件发生率高于索拉非尼单药组。索拉非尼联合HAIC治疗与索拉非尼单药治疗的患者生存没有显著差异,需要进一步研究[24-25]。 HAIC治疗方案 HAIC在亚洲特别是日本得到广泛应用。HAIC治疗晚期HCC的应答率为7%～81%,MST为6～15.9个月[26]。理论上HAIC比全身化疗对肝癌更有效,因为肝动脉灌注抗癌药物可以直接向高血管性肝癌输送高剂量药物。肝内首过效应导致HAIC药物全身水平低于全身给药,降低了药物的毒性作用和不良反应。然而,没有证据显示HAIC与全身化疗或最佳支持治疗相比有生存优势。HAIC治疗方案包括单用或联合给药;使用的药物包括5-FU、顺铂(cis-diamine dichloroplatinum,CDDP)、阿霉素、奥沙利铂、表柔比星、丝裂霉素C、抗肿瘤药净司他丁苯马聚合物(stimalamer zinostatin)、米铂(miriplatin)、FOLFOX、干扰素(interferon,IFN)等。目前,HAIC治疗最佳方案尚未统一。 FAIT方案 FAIT方案(IFN联合5-FU)的HAIC应答率为30%～40%[27-32],MST为8.4～10.5个月[27-28,31]。Obi等[32]评估了FAIT治疗伴门静脉侵犯的HCC患者(n=116)的有效性和安全性,并与历史对照的患者(n=40)进行比较,其中FAIT治疗组19例(16%)患者完全缓解,42例(36%)患者部分缓解,不良反应仅有恶心和食欲不振,12和24个月生存率分别为34%和18%,而历史对照组分别为15%和5%,提示FAIT显著提高伴门静脉侵犯晚期肝癌患者的生存率[32]。在FAIT中,IFN作为5-FU的生化调节剂,增强其抗肿瘤作用。IFN直接抑制内皮细胞增殖,间接影响血管生成。FAIT方案不良反应小,治疗安全,对于血管侵犯的晚期HCC是一个值得考虑的治疗方案。 低剂量FP方案 低剂量FP方案(低剂量CDDP联合5-FU)的HAIC应答率在30%～40%[33-36]。Nouso等[37]报道,476例接受5-FU和顺铂HAIC的HCC患者与1 466例未接受积极治疗患者进行比较,在调整已知风险因素后,HAIC生存获益明显(HR=0.48,95%CI:0.41～0.56,P<0.000 1)。在倾向评分匹配分析中,接受HAIC治疗患者的MST比未接受积极治疗的患者更长(14.0个月vs 5.2个月,HR=0.60,95%CI:0.49～0.73,P<0.000 1)。肿瘤超过3个、Child-Pugh A或B患者接受HAIC治疗后MST比未治疗患者长(13.9个月vs.3.7个月,P<0.000 1)。门静脉癌栓、Child-Pugh A或B患者接受HAIC治疗后MST也明显长于未治疗的患者(7.9个月vs.3.1个月,P<0.000 1)。 单独使用CDDP 单独使用CDDP的HAIC治疗晚期HCC的应答率在20%～30% [38-42],MST为5.0～11.2个月[30,39-42]。对于早期HCC,HAIC也显示出一定的作用。Ishikawa等[43]比较了早期HCC患者在根治性局部治疗前接受高浓度CDDP HAIC治疗与未治疗患者的疗效:非HAIC治疗组的1年、3年和5年生存率分别为77.4%、69.2%和55.3%,在HAIC组这些指标分别为97.4%、87.0%和84.4%。HAIC治疗组患者的生存时间显著延长,提示高浓度CDDP的HAIC治疗在根治性局部治疗前可改善早期HCC患者预后。CDDP通过与鸟嘌呤或腺嘌呤7位上的N结合,引起DNA链间或链内交联,导致DNA断裂,抑制DNA复制和转录,从而发挥抗癌作用。CDDP抗肿瘤作用有时间依赖性和浓度依赖性。 FOLFOX方案 FOLFOX方案(奥沙利铂+5-FU+亚叶酸钙)全身化疗对晚期HCC有效[44]。He等[45]对无法手术切除的HCC患者进行了一项前瞻性非随机Ⅱ期研究,接受FOLFOX方案HAIC治疗组的患者,部分缓解率和疾病控制率均高于TACE治疗组(52.6% vs.9.8%,P<0.001;83.8% vs.52.5%,P=0.004)。HAIC治疗组和TACE组中位TTP分别为5.87和3.6个月(P=0.015)。HAIC治疗后患者接受肝切除术数量也比TACE组多(10 vs.3,P=0.033)。HAIC治疗组3～4级不良事件(adverse event,AE)和严重不良事件(serious adverse event,SAE)比例低于TACE组(3～4级AE;13次vs.27次,P=0.007;SAE:6次vs.15次,P=0.044)。Lyu等[46]报道55例晚期HCC患者,接受FOLFOX方案HAIC治疗,总有效率高达79.6%,明显优于之前的索拉非尼疗效(SHARP研究中索拉非尼有效率为43%)。另一回顾性研究中,180例晚期HCC患者接受FOLFOX方案HAIC治疗,232例接受索拉非尼治疗,两组患者MST分别为14.5和7.0个月(P<0.001)[47]。这些研究显示,FOLFOX方案的HAIC治疗局部晚期HCC具有优势,为患者带来生存获益,提高生活质量,且耐受性良好,不良反应较轻[46-47]。 HAIC治疗的预后因素 Child-Pugh评分、甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)水平和治疗效果是接受HAIC治疗患者的重要预后因素[48-49]。Miyaki等[50]发现影像学评价结合AFP和脱-γ-羧基凝血酶原(des-gamma-carboxyprothrombin,DCP)变化能够提前预测HAIC疗效。早期影像学上的肿瘤也与患者生存相关,实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)评价为部分缓解(partial response,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)和疾病进展(progressive disease,PD),MST分别为20.6、11.4和5.0个月(P<0.000>1的患者MST最低(6.55个月)。在临床实践中,首次HAIC治疗后通过影像学评价、肿瘤标志物变化可以区分对HAIC治疗有无响应。对HAIC治疗早期无应答者,治疗策略应做相应改变。Niizeki等[51]报道血清血管内皮生长因子水平是晚期HCC患者接受低剂量FP方案HAIC治疗后疗效及患者生存重要预测因子。使用IFN-α和5-FU的HAIC治疗患者,其预后与 IFN-α受体表达有关[29],但需要HCC组织标本来评估这些参数。 炎症在各种癌症发生和进展中起关键作用[52]。Tajiri等[53]报道接受HAIC治疗患者的中性粒细胞与淋巴细胞比率(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)为4或更高与低应答率相关,而NLR低于4则与治疗的应答率高、患者生存延长相关。另一项研究中,高NLR患者(临界值2.87)与低NLR患者相比,HAIC治疗后MST显著缩短(8.0个月vs.20.7个月,P<0.01),治疗应答率较差(21.1% vs.37.7%,P<0.01),提示NLR水平与HAIC治疗的反应率相关性(P=0.024),NLR是评估患者预后的独立指标[54]。 结语 HAIC对晚期HCC有肯定的治疗作用,可能是其他治疗无效或失败后的补救治疗选择之一。HAIC治疗面临的问题:肝动脉置管技术、最佳治疗方案的标准化;早期识别对HAIC治疗有响应患者;缺少大规模随机对照临床试验等。HAIC将在治疗标准化、消融治疗、分子靶向治疗及免疫治疗(PD-L1抗体)等联合使用方面得到进一步探索。 参考文献：略 作者：复旦大学附属中山医院肝内科 许书榕 陈荣新 |
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