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急性缺血性脑卒中的主要治疗方法包括使用溶栓等方法促进脑血管再通和进行神经保护治疗｡中国急性缺血性脑卒中静脉溶栓指导规范中推荐：发病4.5h内的患者尽快使用重组组织型纤溶酶原激活药（rt-PA），若没有条件则在发病6h内使用尿激酶｡研究显示，前循环急性大血管闭塞性缺血性卒中患者仅约20%于发病3h之内到达急诊室，12.6%适合溶栓，最后只有2.4%接受了溶栓治疗，而使用rt-PA的仅为1.6%｡在溶栓时间窗的限制下，神经保护治疗逐渐受到人们的重视｡本文总结了目前治疗急性缺血性脑卒中的神经保护药，并就指南相关推荐进行了阐述，以期为临床医师合理使用该类药物有所帮助｡ 常用神经保护药 1. 钙离子通道阻滞药 缺血性损伤使细胞内钙离子含量急剧升高，继而会引起一系列病理性反应，造成细胞骨架崩解，从而导致神经细胞死亡｡钙离子通道阻滞药理论上可有效调节细胞内钙离子水平，促使其保持在正常生理范围内｡尼莫地平就是这类药物之一，其还具有扩血管作用，可改善微循环，对脑水肿有预防和治疗作用｡ 有研究表明，钙离子通道阻滞药不能减少随访期末的病死率，改善不良结局；不同给药方式之间的间接比较提示静脉给药增加了不良结局；不同剂量组间比较显示高剂量组显著增加了不良结局；同时，该研究还发现发病12h内给药结局会更差（可能与静脉用药途径有关）｡ 2. 兴奋性氨基酸受体拮抗药 兴奋性氨基酸的大量释放会激活N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）等受体，从而引起钙离子超载､氧自由基生成､凋亡基因激活等神经损害作用｡由神经节苷脂和小分子多肽组成的复方制剂脑苷肌肽正是兴奋性氨基酸受体拮抗药，理论上可以拮抗兴奋性氨基酸对脑组织产生的毒性作用｡ 研究显示，脑苷肌肽治疗缺血性脑卒中的治愈率显著高于胞二磷胆碱或0.9%NaCl｡一项系统评价结果显示，脑苷肌肽联合常规治疗方案对急性脑梗死的患者疗效和安全性均较好的结论｡但国外研究显示，对照组（安慰剂）与试验组（神经节苷脂）间随访期末的死亡率和残疾率差异均无统计学意义，甚至试验组有不良结局增加的趋势｡ 3. 自由基清除剂 在缺血性脑卒中后会产生大量氧自由基，进而产生羟自由基，并形成恶性循环，引起细胞膜崩解｡自由基清除剂理论上可阻断该恶性循环，起到保护神经的作用｡依达拉奉具有清除自由基､抗脂质过氧化､抑制神经损害等作用，还可以维护血-中枢神经系统屏障的完整性，阻止炎症细胞的侵入｡ 国外一项研究将250例急性缺血性脑卒中患者随机分为试验组（依达拉奉）和对照组（0.9%NaCl），结果显示，试验组的功能结果较对照组有显著改善｡国内多项有关依达拉奉治疗急性缺血性脑卒中疗效的研究，也显示了较好的结果｡ 4. 其他 神经节苷脂是在国内使用广泛的一种神经保护药，理论上其具有保护细胞膜､恢复神经功能等作用，此外，神经节苷脂还参与神经生长､发育等高级神经功能，能有效促进损伤的神经进行修复与再生｡ 一项Meta分析结果表明，在脑梗死（CI）常规治疗的基础上加用神经节苷脂能提高患者的治愈率｡丁苯酞具有改善脑部微循环，保护神经细胞的作用｡国内的一项临床试验结果显示，丁苯酞可改善缺血性脑卒中患者的病情及预后，但其能否减轻炎性反应､提高短期（<7d）疗效还需要进一步的研究｡ 胞二磷胆碱可以合成卵磷脂，而卵磷脂是合成细胞膜的主要成分｡胞二磷胆碱可以改善缺血性脑卒中患者出院时的神经功能，特别是70岁以下的以及发病1h内获得治疗的患者｡一项Meta分析结果支持了胞二磷胆碱对治疗急性缺血性脑卒中的一些益处｡然而，国际上的一项多中心､随机､安慰剂对照试验则显示，胞二磷胆碱和安慰剂治疗急性脑梗死的总体预后相当，安全性参数和药物不良反应差异均无统计学意义｡ 部分国家临床指南情况 ➤ 中国急性缺血性脑卒中诊治指南中提出：神经保护药的疗效与安全性尚需开展更多高质量临床试验进一步证实（ⅠB），临床工作中个体化应用丁基苯酞（ⅡB）｡ ➤ 在2016版高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南中就未提及神经保护药的使用推荐｡ 在美国的美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）指南中提出：目前并没有公认的具有神经保护作用的药物能够证明在卒中后有可以改善结局的作用，因此神经保护药不被推荐（Ⅲ类推荐，A级证据）｡ ➤ 在美国临床系统改进协会（ICSI）2016版缺血性卒中诊治指南中仅提出神经保护药的内容和建议经过审查和批准，但是并未提及有关神经保护药的具体推荐情况｡ ➤ 在2008年欧洲卒中组织（ESO）缺血性卒中和短暂性脑缺血发作处理指南中只提到自由基清除剂NXY-059的随机对照试验显示结果为阴性；对胞二磷胆碱临床研究的Meta分析表明其有轻微益处，正进行临床试验｡但ESO指南中没有神经保护药的相关推荐意见｡ ➤ 南非的临床指南中提出目前尚无临床试验显示神经保护治疗对急性缺血性脑卒中有效｡而其他国家如韩国､加拿大､德国､澳大利亚的很多指南中则未提及神经保护药｡ 总结 ➤ 急性缺血性脑卒中发生后神经组织细胞出现能量代谢衰竭，细胞膜内外离子平衡紊乱，进而使兴奋性氨基酸释放，细胞内钙离子超载并激活细胞蛋白酶､磷脂酶和过氧化系统，进一步损伤神经组织，在理论上，神经保护药可通过阻断这些损伤反应，从而发挥保护作用｡ ➤ 目前，临床中应用的神经保护药种类很多，理论上阻断的环节也各不相同｡临床中还存在联合或序贯用药的情况，期望阻断缺血瀑布的不同环节以保护更多的脑神经细胞｡但神经保护药并没有充分的循证医学证据来证明其确切疗效､安全性和经济性，国内缺乏设计严谨的大型随机､对照､双盲研究来证明其疗效或安全性，而早些年，国外的很多临床试验因其疗效不佳或其药物不良反应等原因被中止｡ ➤ 在指南方面，国内针对缺血性脑卒中的指南仅提出丁基苯酞的推荐意见，而国外临床指南中，有明确提出不推荐神经保护药的，更多的指南则是未提及神经保护药的推荐意见｡所以，神经保护药如此广泛地用于急性缺血性脑卒中患者的合理性还需判定，其有效性､安全性的循证证据都需进一步完善｡ 来源：杜亚明，赵志刚.神经保护药治疗急性缺血性脑卒中的研究现状[J].中国临床药理学杂志，2018，34（6）：725-727. |
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